Сигнал ядерного экспорта
 | В этой статье отсутствует информация о пути, отличном от CRM1 (в NESbase есть несколько нетрадиционных путей, но как они работают?). ( апрель 2019 г. ) |
Сигнал ядерного экспорта ( NES ) представляет собой короткий пептид-мишень, содержащий 4 гидрофобных остатка в белке , который нацеливает его на экспорт из ядра клетки в цитоплазму через ядерных пор комплекс с использованием ядерного транспорта . Он имеет эффект, противоположный сигналу ядерной локализации , который нацелен на белок, расположенный в цитоплазме, для импорта в ядро. РЭШ признана и связана экспортинами .
НЭС выполняют несколько жизненно важных клеточных функций. Они помогают регулировать положение белков внутри клетки. Благодаря этому NES влияют на транскрипцию и некоторые другие ядерные функции, которые необходимы для правильного функционирования клеток. [ 1 ] Экспорт многих типов РНК из ядра необходим для правильного функционирования клеток. NES определяет, какой тип пути могут использовать различные типы РНК для выхода из ядра и выполнения своих функций, а NES может влиять на направленность молекул, выходящих из ядра. [ 2 ]
Структура
[ редактировать ]Компьютерный анализ известных NES показал, что наиболее частое расстояние между гидрофобными остатками составляет LxxxLxxLxL, где «L» — гидрофобный остаток (часто лейцин ), а «х» — любая другая аминокислота; Расстояние между этими гидрофобными остатками можно объяснить путем изучения известных структур, содержащих NES, поскольку критические остатки обычно лежат на одной стороне соседних вторичных структур внутри белка, что позволяет им взаимодействовать с экспортином. [ 3 ] Рибонуклеиновая кислота (РНК) состоит из нуклеотидов и, следовательно, не имеет сигнала ядерного экспорта для выхода из ядра. В результате большинство форм РНК связываются с белковой молекулой, образуя рибонуклеопротеиновый комплекс, который экспортируется из ядра.
Ресурс Eukaryotic Linear Motif определяет мотив NES для экспорта в одной записи TRG_NES_CRM1_1. Шаблон однобуквенной аминокислотной последовательности NES в регулярного выражения : формате [ 4 ]
([DEQ].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DE])|
([DE].{0,1}[LIM].{2,3}[LIVMF][^P]{2,3}[LMVF].[LMIV].{0,3}[DEQ])
В приведенном выше выражении LIMVF все являются гидрофобными остатками, тогда как DEQ гидрофильная аспарагиновая кислота , глутаминовая кислота и глутамин . На человеческом языке это расширение «общей структуры», включающей окружающие ее гидрофильные остатки, а также небольшие вариации длины. xxx и xx фрагменты видели выше.
Механизм
[ редактировать ]Ядерный экспорт сначала начинается со связывания Ran-GTP ( G-белка ) с экспортином. Это вызывает изменение формы экспортина , увеличивая его сродство к экспортному грузу. Как только груз связан, комплекс Ран-экспортин-груз выходит из ядра через ядерную пору. Белки, активирующие ГТФазу (GAP), затем гидролизуют Ran-GTP до Ran-GDP, что вызывает изменение формы и последующее высвобождение экспортина. Перестав связываться с Раном, молекула экспортина также теряет сродство к ядерному грузу, и комплекс распадается. Экспортин и Ran-ВВП перерабатываются в ядро отдельно, а фактор обмена гуанина (GEF) в ядре переключает ВВП на GTP на Ran.
Химиотерапия
[ редактировать ]Процесс ядерного экспорта ответственен за некоторую устойчивость к химиотерапевтическим препаратам. Ограничивая активность экспорта ядра клетки, можно обратить вспять это сопротивление. Ингибируя CRM1, экспортный рецептор, можно замедлить экспорт через ядерную оболочку. Сурвивин – это НЭС, который ингибирует клеточный апоптоз . Он взаимодействует с митотическим веретеном во время клеточного деления. Из-за обычно быстрой пролиферации опухолевых клеток сурвивин более экспрессируется при наличии рака. Уровень сурвивина коррелирует с тем, насколько устойчива раковая клетка к химиотерапии и насколько вероятно, что эта клетка снова размножится. Производя антитела, нацеленные на сурвивин NES, можно усилить апоптоз раковых клеток. [ 5 ]
Примеры
[ редактировать ]Сигналы NES были впервые обнаружены в белке Rev вируса иммунодефицита человека типа 1 (ВИЧ-1) и цАМФ -зависимом ингибиторе протеинкиназы (PKI). Рецептор кариоферина . CRM1 был идентифицирован как экспортный рецептор для богатых лейцином NES у нескольких организмов и представляет собой эволюционно консервативный белок Экспорт, опосредованный CRM1, может эффективно ингибироваться фунгицидом лептомицином B (LMB), что обеспечивает превосходную экспериментальную проверку этого пути. [ 6 ]
Другие белки с различными функциями также были экспериментально ингибированы сигналом NES, например, цитоскелетный белок актин , функции которого включают подвижность и рост клеток. Использование LBM в качестве ингибитора NES оказалось успешным для актина, что привело к накоплению белка в ядре, что свидетельствует об универсальной функциональности NES во всех функциональных группах белка. [ 7 ]
Регулирование
[ редактировать ]Не все субстраты NES конститутивно экспортируются из ядра, а это означает, что экспорт, опосредованный CRM1, является регулируемым событием. Сообщалось о нескольких способах регулирования экспорта, зависящего от НЭШ. К ним относятся маскирование/демаскировка NES, фосфорилирование и даже образование дисульфидных связей в результате окисления.
Связывание NES с экспортным рецептором белка придает универсальной экспортной функции NES индивидуально заданную активацию экспорта к каждому белку. Исследования определенных аминокислотных последовательностей NES для конкретных белков показывают возможность блокирования активации NES одного белка с помощью ингибитора этой аминокислотной последовательности, в то время как другие белки того же ядра остаются незатронутыми. [ 8 ]
РЭШбаза
[ редактировать ]NESbase — это база данных белков с экспериментально подтвержденными сигналами ядерного экспорта, богатыми лейцином (NES). Проверка осуществляется, в частности, Технического университета Дании Центром анализа биологических последовательностей Копенгагенского университета и кафедрой белковой химии . Каждая запись в его базе данных включает информацию о том, были ли сигналы ядерного экспорта достаточными для экспорта или это был только транспорт, опосредованный CRM1 (экспортином). [ 9 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Фукуда, Макото; Асано, Сиро; Накамура, Такахиро; Адачи, Макото; Ёсида, Минору; Янагида, Мицухиро; Нисида, Эйсуке (ноябрь 1997 г.). «CRM1 отвечает за внутриклеточный транспорт, опосредованный сигналом ядерного экспорта» . Природа . 390 (6657): 308–311. Бибкод : 1997Natur.390..308F . дои : 10.1038/36894 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 9384386 . S2CID 4420607 .
- ^ Ли, Чжэнго; Кирс, Майкл Г.; Хуан, Чуан (02 января 2019 г.). «Ядерный экспорт кольцевых РНК в первую очередь определяется их длиной» . Биология РНК . 16 (1): 1–4. дои : 10.1080/15476286.2018.1557498 . ISSN 1547-6286 . ПМК 6380329 . ПМИД 30526278 .
- ^ ла Кур Т., Кимер Л., Мёлгаард А., Гупта Р., Скривер К., Брунак С. (июнь 2004 г.). «Анализ и прогноз сигналов ядерного экспорта, богатых лейцином» . Белок англ. Дес. Сел . 17 (6): 527–36. дои : 10.1093/протеин/gzh062 . ПМИД 15314210 .
- ^ «ELM — Деталь для TRG_NES_CRM1_1» . elm.eu.org . Проверено 10 апреля 2019 г.
- ^ Эль-Танани, Мохамед; Дакир, Эль-Хабиб; Рейнор, Бетани; Морган, Ричард (14 марта 2016 г.). «Механизмы ядерного экспорта при раке и резистентности к химиотерапии» . Раки . 8 (3): 35. дои : 10.3390/cancers8030035 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 4810119 . ПМИД 26985906 .
- ^ Фукуда, Макото; Асано, Сиро; Накамура, Такахиро; Адачи, Макото; Ёсида, Минору; Янагида, Мицухиро; Нисида, Эйсуке (20 ноября 1997 г.). «CRM1 отвечает за внутриклеточный транспорт, опосредованный сигналом ядерного экспорта». Природа . 390 (6657): 308–311. Бибкод : 1997Natur.390..308F . дои : 10.1038/36894 . ISSN 0028-0836 . ПМИД 9384386 . S2CID 4420607 .
- ^ Вада, Ацуши; Фукуда, Макото; Мисима, Масанори; Нисида, Эйсуке (16 марта 1998 г.). «Ядерный экспорт актина: новый механизм, регулирующий субклеточную локализацию основного цитоскелетного белка» . Журнал ЭМБО . 17 (6): 1635–1641. дои : 10.1093/emboj/17.6.1635 . ISSN 0261-4189 . ПМК 1170511 . ПМИД 9501085 .
- ^ Роу, Томас С.; Остров, Давид; Доусон, Яна Л.; Пернацца, Даниэль; Лоуренс, Николас Дж.; Салливан, Дэниел М. (15 ноября 2013 г.). «Нацеливание на сигнал ядерного экспорта при множественной миеломе». Кровь . 122 (21): 1925. doi : 10.1182/blood.V122.21.1925.1925 . ISSN 0006-4971 .
- ^ Таня ла Кур; Рамник Гупта; Кристоффер Рапаки; Карен Писатель; Флемминг М. Поульсен; Сорен Брунак (2003). «NESbase версия 1.0: база данных сигналов ядерного экспорта» . Исследования нуклеиновых кислот . 31 (1): 393–396. дои : 10.1093/нар/gkg101 . ПМК 165548 . ПМИД 12520031 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- ресурса Eukaryotic Linear Motif Класс мотива TRG_NES_CRM1_1
- РЭШбаза