Хранилище РНК
| Хранилище РНК | |
|---|---|
 Прогнозируемая с помощью Mfold складка РНК, связанной со хранилищем H. sapiens , ноябрь 2014 г. [1] [2] (См. также прогноз Rfam ). | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Сейф |
| Рфам | RF00006 |
| Другие данные | |
| Домен(ы) | Эукариот |
| PDB Структуры | ПДБе |
Многие эукариотические клетки содержат крупные рибонуклеопротеиновые в цитоплазме частицы, известные как своды . [3] Комплекс хранилища включает главный белок хранилища ( MVP ), два второстепенных белка хранилища ( VPARP и TEP1 ) и множество небольших нетранслируемых молекул РНК, известных как РНК хранилища ( vRNAs , vtRNAs ), встречающихся только у высших эукариот. Эти молекулы транскрибируются РНК-полимеразой III .
Учитывая связь с ядерной мембраной и расположение внутри клетки, считается, что своды играют роль во внутриклеточных и нуклеоцитоплазматических транспортных процессах. [4] Исследование с использованием криоэлектронной микроскопии показало, что втРНК обнаруживаются вблизи торцевых крышек сводов. Такое расположение РНК указывает на то, что они могут взаимодействовать как с внутренней, так и с внешней частью частицы хранилища. [5] В целом, в настоящее время считается, что втРНК не играют структурной роли в белке хранилища, а скорее играют некоторую функциональную роль. [6] Однако, хотя объем исследований втРНК расширяется, до сих пор не получено твердого заключения о точной функции.
История
[ редактировать ]Сводчатая РНК была впервые идентифицирована как часть сводового рибонуклеопротеинового комплекса в 1986 году. [7] С момента первого открытия некодирующей РНК в середине 1960-х годов к этой области проявился значительный интерес. Результат этого интереса стал очевидным в 1980-х годах во время ряда открытий некодирующих РНК, таких как рибосомальная РНК, мякРНК, Xist и сводная РНК.
Ранние исследования 1990-х годов изучали особенности РНК хранилища и были сосредоточены на сохранении гена у животных. К настоящему времени сводчатые РНК были выделены из [8] люди , грызуны и лягушки-быки .
Белки хранилища, но не втРНК, также были обнаружены у [9] морской еж , Dictyostelium discoideum и Acanthamoeba .
Выражение
[ редактировать ]своды Было обнаружено, что высоко выражены у «высших» эукариот, особенно у млекопитающих, амфибий и птиц, а также у «низших» эукариот, таких как Dictyostelium discoideum . Учитывая, что как структура, так и белковый состав у этих видов высоко консервативны, исследователи полагают, что их функция имеет решающее значение для функционирования эукариотических клеток. [8]
Длина втРНК колеблется от 86 до 141 основания, в зависимости от вида. Хотя длина транскрипта остается в определенном диапазоне от вида к виду, уровень экспрессии может существенно меняться. Например, крысы и мыши экспрессируют одну втРНК длиной 141 основание, тогда как лягушки-быки экспрессируют две втРНК: одну длиной 89 оснований, а другую 94 основания. [8]
Исследования экспрессии втРНК у человека выявили четыре родственные втРНК. В настоящее время идентифицированы и описаны только три; это: hvg1 (98 оснований), hvg2 (88 оснований) и hvg3 (88 оснований). Основная часть общей втРНК была связана с типом hvg1. [4]
Несмотря на межвидовые различия в втРНК, было обнаружено, что элементы промотора полимеразы III высококонсервативны. Кроме того, предполагается, что все втРНК будут сворачиваться в сходные структуры «стебель-петля». [8]
Структура
[ редактировать ]Сводчатые РНК значительно малы по длине и составляют от 80 до 150 нуклеотидов. Их вторичные структуры помимо формы, напоминающей ручку, имеют сохранившиеся стеблевые петли, соединяющие 5'- и 3'-концы молекулы. [10] [ не удалось пройти проверку ] Существуют полимеразы III элементы промотора , блок A и блок B, из которых блок A участвует в сохранении структурных особенностей, а блок B - нет.
Около 5% всей РНК клеточного хранилища попадает в органеллу хранилища, остальная часть остается свободно плавающей в клетке. [11]
Биологические применения
[ редактировать ]Лекарственная устойчивость
[ редактировать ]РНК хранилища в сочетании с комплексом хранилища связаны с устойчивостью к лекарствам. [12] Благодаря недавним открытиям было показано, что некодирующие РНК хранилища продуцируют малые РНК хранилища посредством механизма DICER . Эти небольшие сводные РНК затем аналогично микроРНК : действуют [13] СвРНК связывает белок аргонавт и подавляет экспрессию CYP3A4 , фермента, участвующего в метаболизме лекарств . [14]
Рак
[ редактировать ]Одной из основных причин неудач в лечении рака является устойчивость раковых клеток к химиотерапевтическим препаратам. Было показано, что втРНК играют роль в этом явлении из-за их взаимодействия с некоторыми химиотерапевтическими препаратами через специфические сайты связывания. Считается, что эти взаимодействия приводят к экспорту химических агентов, выделяемых химиотерапевтическими препаратами. [15]
Эти выводы сделаны на основе результатов исследования, которое показало аномально высокие уровни экспрессии втРНК в раковых клетках (полученных из клеточных линий глиобластомы, лейкемии и остеокарциномы), которые имели устойчивость к митоксантрону . Кроме того, то же исследование показало, что ослабленная экспрессия втРНК коррелирует с тем, что раковые клетки становятся более чувствительными к митоксантрону. [15] Исследования сами по себе предполагают, что втРНК могут играть роль в блокировании попадания лекарств в целевые сайты.
Болезнь дефицита NSUN2
[ редактировать ]Было показано, что некодирующие РНК свода содержат множество остатков цитозина , метилированных белком NSUN2 . В клетках с дефицитом NSUN2 потеря метилирования цитозина-5 вызывает неправильный процессинг в небольшие фрагменты РНК, которые в конечном итоге функционируют аналогично микроРНК . В результате было высказано предположение, что нарушение процессинга РНК хранилища может способствовать симптомам, которые проявляются при заболеваниях, вызванных дефицитом NSUN2 . [16]
Методы исследования
[ редактировать ]Хотя функция сводных РНК до сих пор относительно неизвестна, благодаря своей уникальной структуре эти молекулы стали полезны при разработке новых методов исследования. Одним из примеров этого является тот факт, что втРНК используются для оценки производительности инструмента исследовательских запросов fgrep2 . [ нужна ссылка ]
Инструменты запросов используются для поиска областей сходных биологических последовательностей среди видов. Однако одна проблема, с которой сталкиваются эти инструменты (например, наиболее известный BLAST ), заключается в том, что им сложно идентифицировать последовательности, содержащие вставки и делеции. Эти весьма изменчивые структурные изменения приводят к тому, что инструмент обманывается и дает ошибки в результатах.
Fragrep2 пытается решить эту проблему, используя алгоритм на основе шаблонов, который может сопоставлять или почти совпадать с точными последовательностями мотивов внутри желаемой молекулы. Чтобы помочь в создании fragrep2, ученым понадобилась тестовая молекула, и они обнаружили, что РНК-хранилище идеальны. Причина в том, что сводные РНК обычно имеют две очень хорошо консервативные последовательности, окруженные областями высокой вариабельности.
Этот инструмент важен не только потому, что он помог продвинуть исследование РНК-хранилища, но и из-за его других приложений в области РНК. Сводчатые РНК — не единственный вид РНК с таким типом полуконсервативной/высоковариабельной структуры. Другие известные РНК включают РНКазу P, РНКазу MRP, теломеразную РНК и 7SK РНК. [17]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «ГенБанк» . 30 апреля 1998 г.
- ^ «Веб-сервер mfold» . mfold.rna.albany.edu .
- ^ Стендлер, Питер Ф.; Чен, Джулиан Ж.-Л.; Хакермюллер, Йорг (2 июня 2009 г.). «Эволюция РНК-хранилища» . Молекулярная биология и эволюция . 26 (9): 1975–1991. дои : 10.1093/molbev/msp112 . ПМИД 19491402 .
- ^ Перейти обратно: а б Зон, Аренд ван; Мосинк, Марике; Хаутсмюллер, Адриан (1 февраля 2006 г.). «Подвижность хранилища частично зависит от микротрубочек, и хранилище может быть привлечено к ядерной оболочке». Экспериментальные исследования клеток . 312 (3): 245–255. дои : 10.1016/j.yexcr.2005.10.016 . ПМИД 16310186 .
- ^ Конг, Лоуренс Б; Шива, Амара С; Кикхефер, Валери А. (20 марта 2000 г.). «Расположение РНК и моделирование повторяющегося домена WD40 внутри хранилища» . РНК . 6 (6): 890–900. дои : 10.1017/s1355838200000157 . ПМК 1369965 . ПМИД 10864046 .
- ^ Рим, Леонард. «Хранилища. Новые наночастицы» . www.vaults.arc.ucla.edu . Научно-исследовательская лаборатория вычислительных технологий.
- ^ Кедерша, Нидерланды; Рим, LH (1 сентября 1986 г.). «Выделение и характеристика новой рибонуклеопротеиновой частицы: большие структуры содержат один вид малой РНК» . Журнал клеточной биологии . 103 (3): 699–709. дои : 10.1083/jcb.103.3.699 . ISSN 0021-9525 . ПМК 2114306 . ПМИД 2943744 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Макманус, Майкл. «Хранилище РНК» . Лаборатория Макмануса .
- ^ Кикхефер, Валери; Сирлесс, Роберт; Кедерша, Нэнси (15 апреля 1993 г.). «Частицы рибонуклеопротеина свода крысы и лягушки-быка содержат родственную небольшую РНК, которая транскрибируется РНК-полимеразой III» . Журнал биологической химии . 268 (11): 7868–7873. дои : 10.1016/S0021-9258(18)53038-6 . ПМИД 7681830 .
- ^ Зон, Аренд ван; Мосинк, Марике; Шустер, Матейн (5 октября 2001 г.). «Множественные РНК человеческого хранилища, экспрессия и ассоциация с комплексом хранилища» . Журнал биологической химии . 276 (40): 37715–37721. дои : 10.1074/jbc.M106055200 . ПМИД 11479319 .
- ^ Хане, JC; Лампис, А; Валерий Н. (февраль 2021 г.). «РНК-хранилище: скрытые жемчужины в регуляции РНК и белков» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 78 (4): 1487–1499. дои : 10.1007/s00018-020-03675-9 . ПМК 7904556 . ПМИД 33063126 .
- ^ Констанца, Нэнди; Мразек, Ян; Штойбер, Гериберт (15 мая 2009 г.). «Индуцированная вирусом Эпштейна-Барра экспрессия новой РНК человеческого хранилища». Журнал молекулярной биологии . 388 (4): 776–784. дои : 10.1016/j.jmb.2009.03.031 . ПМИД 19298825 .
- ^ Перссон Х., Квист А., Валлон-Кристерссон Дж., Медстранд П., Борг А., Ровира С. (2009). «Некодирующая РНК частицы свода, связанной с множественной лекарственной устойчивостью, кодирует множество регуляторных малых РНК». Nat Cell Biol . 11 (10): 1268–71. дои : 10.1038/ncb1972 . ПМИД 19749744 . S2CID 23479631 .
- ^ «Ген Энтрез: цитохром Р 450 » .
- ^ Перейти обратно: а б Гопинатх, Субаш; Вадхва, Рену; Кумар, Пенмеча (ноябрь 2010 г.). «Экспрессия некодирующей РНК хранилища в злокачественных клетках человека и ее значение в устойчивости к митоксантрону» . Молекулярные исследования рака . 8 (11): 1536–46. дои : 10.1158/1541-7786.MCR-10-0242 . ПМИД 20881010 .
- ^ Хусейн, Шобир; Саджини, Абдулрахим; Бланко, Сандра (25 июля 2013 г.). «NSun2-опосредованное цитозин-5-метилирование некодирующей РНК хранилища определяет ее процессинг в регуляторные малые РНК» . Отчеты по ячейкам . 4 (2): 255–261. дои : 10.1016/j.celrep.2013.06.029 . ПМК 3730056 . ПМИД 23871666 .
- ^ Стадлер, Питер Ф. Прогнозирование генов РНК (PDF) .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Страница Vault RNA в Rfam
- Веб-сайт хранилища
- Хранилище + рибонуклеопротеин + частицы в Национальной медицинской библиотеке США по медицинским предметным рубрикам (MeSH)