Сьюзан Бэнд Хорвиц

Сьюзан Бэнд Хорвиц
Сьюзан Бэнд Хорвиц
Рожденный	1937 ; Кембридж, Массачусетс
Национальность	Американский
Альма-матер	Брин-Мор-Колледж, ; Университет Брандейса
Известный	Противоопухолевые препараты
	Научная карьера
Поля	Биохимия
Учреждения	Медицинская школа Университета Тафтса, ; Медицинская школа Университета Эмори, ; Медицинский колледж Альберта Эйнштейна
Докторантура	Натан О. Каплан

Сьюзен Бэнд Хорвиц — американский биохимик и профессор Медицинского колледжа Альберта Эйнштейна. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} где она возглавляет кафедру Фалькенштейна по исследованию рака, а также сопредседатель отдела молекулярной фармакологии.

Хорвиц является пионером в изучении механизмов действия химиотерапевтических препаратов, включая камптотецин , эпиподофиллотоксины , блеомицин и таксол . В частности, работа Хорвиц над таксолом принесла ей международное признание. Хорвиц обнаружил, что таксол связывается с микротрубочками, что приводит к остановке клеточного цикла в метафазе . ^{[ 1 ]} Ее работа проложила путь к использованию таксола и других агентов, связывающих микротрубочки, в качестве химиотерапевтических средств. Таксол по-прежнему широко используется в настоящее время в качестве средства для лечения рака яичников, молочной железы и легких. ^{[ 3 ]} Однако, поскольку таксола не хватает, Хорвиц руководит исследованиями в своей лаборатории по выявлению аналогичных методов лечения в натуральных продуктах .

Личная жизнь и образование

Сьюзан Бэнд Хорвиц родилась в Кембридже, штат Массачусетс, в 1937 году. ^{[ 3 ]} Детство она провела в районе Бостона и посещала государственную среднюю школу Бостона. ^{[ 1 ]} Она поступила в колледж Брин-Мор на бакалавриат и получила степень по биологии в 1958 году. ^{[ 3 ]} Впоследствии Сьюзен получила докторскую степень по биохимии в Университете Брандейса . Именно здесь она изучала активность ферментов и кинетику ферментов под руководством Натана О. Каплана. В частности, она сосредоточилась на нескольких гекситдегидрогеназах бактерий, включая Bacillus subtilis и Aerobacta aerogenes . ^{[ 3 ]} После завершения докторской программы ее следующим проектом стала работа на кафедре фармакологии в качестве постдокторанта в Медицинской школе Университета Тафтса под руководством Роя Кислюка . Здесь она изучила бактериальные анализы, чтобы изучить антифолатные свойства, присутствующие в новых соединениях. ^{[ 3 ]} Она начала преподавать фармакологию студентам-стоматологам в Тафтсе. В 1965 году Сьюзен и ее семья переехали в Джорджию, где она получила должность на кафедре фармакологии Медицинской школы Университета Эмори. В 1967 году она снова эмигрировала на север, на этот раз в Нью-Йорк, где устроилась на работу научным сотрудником под руководством Артура Гроллмана в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. ^{[ 3 ]} С тех пор она работала в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна. В 1970 году она перешла на постоянную работу в качестве доцента кафедры фармакологии. С 2002 по 2003 год, ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} она была президентом Американской ассоциации исследований рака. Она является членом нескольких различных организаций, включая Национальную академию наук, Медицинский институт национальных академий, Американскую академию искусств и наук и Американское философское общество. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} За время карьеры Сьюзен ее публиковали более 250 раз. ^{[ 4 ]}

Открытие механизма таксола

Хорвиц работала в своей лаборатории над несколькими противоопухолевыми препаратами, которые ингибировали клеточный цикл путем связывания с ДНК . Национальный институт рака Однажды в 1977 году с ней связался (NCI) и поинтересовался, будет ли она заинтересована в разработке для них препарата под названием Таксол. Это был препарат, полученный из тиса Taxus brevifolia . На тот момент была опубликована только одна статья о препарате за 1971 год. Хорвиц с радостью согласился на предложение и получил от Национального института онкологии 10 миллиграммов препарата. Она планировала в течение месяца изучать препарат вместе со своим аспирантом Питером Шиффом. По истечении месяца они планировали решить, достаточно ли перспективен проект для продолжения. К концу месяца в препарат были вложены значительные средства из-за его выдающейся уникальности. Они обнаружили, что молекула действует путем взаимодействия с микротрубочками. Они провели анализы с молекулой, чтобы определить, какая фаза клеточного цикла была остановлена ее механизмом действия. Остановка цикла явно происходила во время митоза. Осознав это, они быстро обнаружили, что на тубулине имеется сайт связывания молекулы, что привело их к следующему открытию: микротрубочки замораживаются на месте, когда молекула связывается в этом сайте. Цитоскелет по существу застревал на месте, что подавляло любую деполимеризацию . Следующим шагом в этом процессе было определение того, где находится сайт связывания и как молекуле удалось эффективно связаться. В этот момент Хорвиц привлек к работе другого коллегу, Джорджа Орра. Они использовали фотоаффинные аналоги для идентификации предполагаемых областей взаимодействия между молекулой и тубулином. Получение этих аналогов было непростой задачей для команды; однако через некоторое время подходящие аналоги были синтезированы и успешно использованы в своих исследованиях для выявления областей взаимодействия таксола и β-тубулина. Исследования электронной кристаллографии, проведенные другими учеными, в том числе Евой Ногалес и Кеном Даунингом в лаборатории Лоуренса Беркли в Калифорнии, подтвердили их первоначальные выводы, и после периода обширных исследований было официально определено место связывания таксола с β-тубулином. Это революционное открытие положило начало поиску подобных молекул. Несмотря на то, что Таксол® в настоящее время является широко распространенным методом лечения онкологических больных, он гидрофобная молекула и не может быть растворена в физиологическом растворе для введения пациентам. Вместо этого пациентам необходимо давать другое солюбилизирующее вещество, называемое кремофором . Это не идеальное вещество для инъекций, поэтому новые методы лечения, включающие сочетание таксола с различными частями других молекул, становятся все более перспективными для исследований. ^{[ 1 ]}

Дальнейшие исследования

В поисках подобных молекул, связывающих микротубулин, ученые исследовали многие природные продукты в океане, в частности, губки. Прошло около 15 лет, прежде чем была найдена еще одна молекула с аналогичным механизмом. В последние годы обнаруженные молекулы имеют структуру, отличную от таксола, однако механизмы по-прежнему остаются схожими. Один из них, в частности, называется дискодермолид . Доктора Хорвиц и ее команду интересовали не только сайт связывания молекулы с микротрубочкой, но и возможные аллостерические эффекты, которые молекула может оказывать на другие части микротрубочки. Чтобы проверить эти эффекты, команда использовала процесс обмена водорода и дейтерия . Результаты показали, что на самом деле произошло несколько изменений вдоль микротрубочки, отделенной от места связывания, когда молекула была связана. Они обнаружили, что нормальные белки, ассоциированные с микротрубочками , или MAP, не способны связываться с микротрубочками обычным способом. Когда дискодермолид и Таксол® были протестированы вместе, результаты показали, что они связываются в одном и том же месте микротрубочек, однако они связываются уникальными способами друг с другом. Это открыло новую дверь для команды, поскольку они решили попытаться создать гибридные молекулы, которые объединили бы активные части обеих этих молекул в одну супермолекулу. ^{[ 1 ]}^{[ 3 ]}

Награды и почести

За свою работу Хорвиц на протяжении многих лет получила множество наград. К числу этих наград и наград относятся:

Премия К. Честера Стока от Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга ^{[ 2 ]}
Премия Фонда Уоррена Альперта от Гарвардской медицинской школы ^{[ 2 ]}
Премия Бристол-Майерс Сквибб за выдающиеся достижения в области исследований рака ^{[ 2 ]}
Американского онкологического общества Почетная медаль ^{[ 2 ]}^{[ 4 ]}
Премия AACR за выдающиеся достижения в области исследований рака ^{[ 2 ]}
Международная премия Канады Гайрднера (2019) ^{[ 5 ]}
Премия Сент-Дьёрдьи за прогресс в исследованиях рака (2020 г.) ^{[ 6 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Хорвиц, Сьюзен; Гольдман, Дэвид (январь 2015 г.). «Разговор со Сьюзен Бэнд Хорвиц» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 55 : 1–9. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124519 . ПМИД 25562642 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час «Сьюзен Бэнд Хорвиц» . www.warrenalpert.org .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Дэвис, Тинсли (26 июня 2006 г.). «Профиль Сьюзан Бэнд Хорвиц» . ПНАС . 103 (27): 10163–10165. Бибкод : 2006PNAS..10310163D . дои : 10.1073/pnas.0604639103 . ПМК 1502428 . ПМИД 16801530 .
^ Jump up to: ^а ^б Эрвин, Бекки; Гринвелл, Клэр. «Достопочтенный Эдвард М. Кеннеди, Мина Дж. Бисселл, Сьюзен Бэнд Хорвиц и Джон М. Хантсман получат высшую награду Американского онкологического общества» . Американское онкологическое общество . Проверено 24 марта 2016 г.
^ Международная премия Канады Гайрднера 2019 г.
^ «Премия Сент-Дьёрдьи 2020 года присуждена исследователю-новатору, открывшему эффективность противораковых лекарств природного происхождения» . Национальный фонд исследований рака . 13 февраля 2020 г. Проверено 24 февраля 2021 г.

[conversation-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Хорвиц, Сьюзен; Гольдман, Дэвид (январь 2015 г.). «Разговор со Сьюзен Бэнд Хорвиц» . Ежегодный обзор фармакологии и токсикологии . 55 : 1–9. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010814-124519 . ПМИД 25562642 .

[warrenalpert-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час «Сьюзен Бэнд Хорвиц» . www.warrenalpert.org .

[profile-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Дэвис, Тинсли (26 июня 2006 г.). «Профиль Сьюзан Бэнд Хорвиц» . ПНАС . 103 (27): 10163–10165. Бибкод : 2006PNAS..10310163D . дои : 10.1073/pnas.0604639103 . ПМК 1502428 . ПМИД 16801530 .

[ACS-4] Jump up to: ^а ^б Эрвин, Бекки; Гринвелл, Клэр. «Достопочтенный Эдвард М. Кеннеди, Мина Дж. Бисселл, Сьюзен Бэнд Хорвиц и Джон М. Хантсман получат высшую награду Американского онкологического общества» . Американское онкологическое общество . Проверено 24 марта 2016 г.

[5] Международная премия Канады Гайрднера 2019 г.

[6] «Премия Сент-Дьёрдьи 2020 года присуждена исследователю-новатору, открывшему эффективность противораковых лекарств природного происхождения» . Национальный фонд исследований рака . 13 февраля 2020 г. Проверено 24 февраля 2021 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

Базы данных авторитетного контроля
Международный	ЯВЛЯЮТСЯ ВИАФ
Национальный	Германия Соединенные Штаты Нидерланды