Леон Ааронс
Леон Ааронс | |
|---|---|
| Рожденный | Леон Ааронс |
| Национальность | австралийский |
| Образование |
|
| Известный | фармакометрия |
| Научная карьера | |
| Учреждения | Манчестерский университет |
| Диссертация | Теоретическая химия |
Леон Ааронс — австралийский химик , который исследует и преподает в области фармакодинамики и фармакокинетики . [ 1 ] Он живет в Великобритании и с 1976 года является профессором фармакометрики в Манчестерском университете . [ 2 ] В интересах содействия эффективной разработке лекарств основным направлением его работы является оптимизация фармакологических моделей, дизайн клинических исследований , а также анализ и интерпретация данных в области популяционной фармакокинетики . [ 2 ] редактором С 1985 по 2010 год Ааронс был почетным журнала «Фармакокинетика и фармакодинамика». [ 3 ] и бывший исполнительный редактор Британского журнала клинической фармакологии . [ 4 ]
Вклад в фармакологию
[ редактировать ]Моделирование данных
[ редактировать ]Большая часть работы Аарона сосредоточена на понимании того, как контролировать воздействие лекарств или токсичных агентов на человека. В 2009 году он стал соавтором статьи, целью которой было изучить подход к моделированию воздействия на людей лекарств и токсичных агентов, «основанный на базовой физиологии и патологии биологических процессов ... [и обзор] ... текущий статус фармакодинамического и фармакокинетического моделирования и наметить концептуальную основу , которая может быть полезна в развитии этой области». [ 5 ] Была предложена модель, учитывающая кинетику вещества как часть процесса. В некоторой степени это было вызовом широко распространенной в то время концепции «доза/эффект» в фармакологии и токсикологии , которая предполагала, что воздействие/доза лекарственного средства или токсина связана с воздействием на пациента, полезным или токсичным. В документе объясняется, что цели моделирования данных заключаются в описании сложных данных, проверке гипотез и составлении прогнозов, а также отмечается, что когда лекарство взаимодействует с пациентом, возникает «цепочка событий на молекулярном уровне, клеточном уровне, органе/ физиологической системе». уровень и уровень всего тела... [и] ... в принципе моделирование может выполняться на каждом из этих уровней». Воздействие на пациента может быть терапевтическим или, возможно, привести к неблагоприятным исходам. Авторы пришли к выводу, что включение модели системной биологии, которую они обсуждали в статье, в традиционное моделирование PKPD потребует дальнейшего сотрудничества, чтобы сделать ее надежной, но поддающейся четкому определению. [ 5 ]
Проектирование научных исследований
[ редактировать ]Ааронс определил фармакокинетику (ПК) как исследование сложной цепочки событий, которая связывает дозу лекарства, введенную пациенту, и ожидаемый эффект или ответ. ФК основан на анализе концентрации лекарственных средств и отслеживании того, как они всасываются, распределяются, метаболизируются и выводятся из организма пациента. [ 6 ] Некоторые из его работ включали использование теории оптимального дизайна для изучения того, что обеспечивает успешное научное исследование фармакокинетических исследований, и он сказал, что это «включает в себя выбор и тщательный баланс ряда проектных факторов, включая количество и место проведения измерений и количество субъектов, включенных в исследование». [ 7 ] По мнению Аарона, исследования популяционной фармакокинетики , которые фокусируются на том, что происходит с веществами, вводимыми пациенту, потребуют особых факторов планирования, которые применяют « принципы статистического планирования экспериментов к нелинейным популяционным фармакокинетическим моделям». [ 8 ] В более поздней статье, соавтором которой является Ааронс, рассматриваются различные подходы к оптимальному планированию популяционных фармакокинетических и фармакодинамических экспериментов и отмечается, что некоторые из вариантов могут вызвать опасения по поводу их практичности. Тем не менее, в документе делается вывод, что «по мере роста осведомленности о преимуществах этого подхода все больше людей примут его, и в конечном итоге это приведет к более эффективным популяционным фармакокинетическим и фармакодинамическим экспериментам». [ 9 ]
Энтерогепатическая циркуляция
[ редактировать ]Исследования Аарона были сосредоточены на энтерогепатическом цикле (ЭГК), который относится к процессу, при котором лекарство проходит через печень и желчные пути для выведения и высвобождается в тонкую кишку, где оно может быть реабсорбировано обратно в кровообращение и впоследствии возвращено в печень. . Это может привести к повреждению печени, увеличению периода полувыведения и продолжительности действия препарата. Ааронс и его команда подчеркнули, что знание степени EHC имеет неоценимое значение при принятии решения о том, окажут ли характеристики препарата in vitro , то есть те, которые происходят вне живого организма, какое-либо влияние на общий процесс абсорбции in vivo или нет. когда это происходит внутри организма. [ 10 ] Ааронс ранее участвовал в исследованиях площади под кривой (AUC). Это фармакокинетическая статистика, используемая для описания общего воздействия лекарственного средства, в частности концентрации лекарственного средства в жидкостях организма, таких как кровь, и полезна, поскольку дает представление о степени воздействия лекарственного средства и скорости его выведения из организма. . Исследование было признано важным для «разработки протоколов отбора проб для точного определения AUC (0–∞) для препаратов, подвергающихся энтерогепатическому циклированию». [ 11 ]
Лекарственное взаимодействие
[ редактировать ]Лекарственное взаимодействие (DDI) является одной из основных причин побочных реакций на лекарства, которые могут привести к серьезным проблемам со здоровьем. В 1981 году Ааронс сказал, что из-за практики применения нескольких лекарств в то время существовала большая вероятность взаимодействия лекарств. Он проанализировал литературу по фармакокинетическим взаимодействиям при изменении расположения взаимодействующих препаратов, в частности, механизмов, вызывающих эти изменения. Он отметил, что при лекарственном взаимодействии часто затрагиваются оба препарата, и необходимо разработать «модель, описывающую расположение всех взаимодействующих видов». [ 12 ] В 2011 году Аарон входил в группу, которая критиковала существовавший тогда двойной метод оценки лекарственного взаимодействия и предположила, что систематической ошибки будет меньше, если прогнозы будут делаться с использованием более широкого диапазона собранных данных и в расчет будет включен допуск вариабельности. процесс. [ 13 ] В рамках исследовательской программы 2017 года, в которой принимал участие Ааронс, изучалось механистическое предсказание различий в биодоступности при пероральном приеме, наблюдаемых между исходной рецептурой лекарства и формой при его выпуске. Исследование предсказало, что биодоступность оригинального препарата была обусловлена снижением дезактивации ферментом CYP3A4 в кишечнике. Это было доказано в исследовании, в результате которого был сделан вывод, что «эта работа подчеркивает важность, которую могут иметь составы [при наличии] клинически значимых DDI. с участием CYP3A субстратов ... [и это] ... этот аспект обычно упускается из виду при оценке DDI при разработке лекарств». [ 14 ] Ааронс участвовал в более ранних исследованиях, опубликованных в 2008 году, с использованием физиологически обоснованного фармакокинетического моделирования (PBPK) для «оценки потенциального ингибирующего CYP3A4 эффекта разрабатываемого препарата». [ 15 ] Был документ, в котором описывалась методология исследования. [ 16 ] а во второй статье проанализированы результаты, которые показали, что, хотя взаимодействие между лекарствами было немного меньше, чем прогнозировалось, была достигнута ценная оценка взаимодействия, которая могла быть применена при разработке лекарств . [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Личная информация: Леон Аарон» (PDF) . эропасс . Проверено 13 ноября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б «Профессор Леон Ааронс, бакалавр, магистр, доктор философии | Манчестерский университет» . Research.manchester.ac.uk . Проверено 3 ноября 2017 г.
- ^ «Журнал фармакокинетики и фармакодинамики – Редакция» . Спрингер . Проверено 12 ноября 2020 г.
- ^ «Профессор Леон Ааронс - Всемирная сеть противомалярийной резистентности» . www.wwarn.org . 11 августа 2016 года . Проверено 7 сентября 2017 г.
- ^ Jump up to: а б Даль, Свейн Г.; Ааронс, Леон; и др. (15 декабря 2009 г.). «Включение физиологических и биохимических механизмов в фармакокинетико-фармакодинамические модели: концептуальная основа». Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 106 (1 января 2010 г.): 2–12. дои : 10.1111/j.1742-7843.2009.00456.x . ПМИД 19686541 .
- ^ Ааронс, Леон. «Основные понятия фармакокинетики: лекция (2015 г.)» (PDF) . Манчестерский университет . Проверено 15 ноября 2020 г.
- ^ Ааронс, Леон; Огунгбенро, Кайоде (20 января 2010 г.). «Оптимальный дизайн фармакокинетических исследований» . Базовая и клиническая фармакология и токсикология . 106 (3): 250–255. дои : 10.1111/j.1742-7843.2009.00533.x . ПМИД 20102362 .
- ^ Огунгбенро, К.; Ааронс, Л. (октябрь – ноябрь 2007 г.). «Планирование популяционных фармакокинетических экспериментов с использованием предварительной информации». Ксенобиотика . 37 (10–11): 1311–1330. дои : 10.1080/00498250701553315 . ПМИД 17968747 .
- ^ Огунгбенро, Кайоде; Докумецидис, Аристид; Ааронс, Леон (июль – сентябрь 2009 г.). «Применение оптимальных методологий проектирования в клинических фармакологических экспериментах». Фармацевтическая статистика . 8 (3): 239–252. дои : 10.1002/pst.354 . ПМИД 19009585 . S2CID 43012247 .
- ^ Шепард, Тереза А.; Локвуд, Грэм Ф.; Ааронс, Леон Дж.; и др. (1 июня 1989 г.). «Среднее время пребывания препаратов, подвергающихся энтерогепатическому циклированию». Журнал фармакокинетики и биофармацевтики . 17 (3): 327–345. дои : 10.1007/BF01061900 . ПМИД 2810071 . S2CID 19219083 .
- ^ Шепард, Тереза А.; Воссоединение, Ричард Х.; Ааронс, Леон Дж. (1 декабря 1985 г.). «Оценка площади под кривой препаратов, подверженных энтерогепатическому циклированию». Журнал фармакокинетики и фармакодинамики . 13 (6): 589–608. дои : 10.1007/BF01058903 . ПМИД 3834073 . S2CID 37498743 .
- ^ Ааронс, Леон (февраль 1981 г.). «Кинетика лекарственного взаимодействия». Фармакология и терапия . 14 (3): 321–334. дои : 10.1016/0163-7258(81)90031-0 . ПМИД 7034002 .
- ^ Гость, Элеонора Дж.; Ааронс, Леон; и др. (февраль 2011 г.). «Критика двукратной меры успешности прогнозирования соотношений: применение для оценки лекарственного взаимодействия». Метаболизм и распределение лекарств . 39 (2): 170–173. дои : 10.1124/dmd.110.036103 . ПМИД 21036951 . S2CID 14269107 .
- ^ Оливарес-Моралес, Андрес; Ааронс, Леон; Ростами-Ходжеган, Амин. «Составы могут влиять на кишечное взаимодействие лекарств: исследование PBPK с использованием оксибутинина в качестве модельного препарата» (PDF) . www.cetara.com . Проверено 17 ноября 2020 г.
- ^ Jump up to: а б Ченель, Мэрилор; Бузом, Франсиос; Казад, Фанни; Огунгбенро, Кайоде; Ааронс, Леон; Ментре, Франция (декабрь 2008 г.). «Прогнозирование взаимодействия лекарств с помощью моделей PBPK и оптимальное время выборки с несколькими ответами: применение к мидазоламу и соединению фазы I. Часть 2: результаты клинических испытаний» . Журнал фармакокинетики и фармакодинамики . 35 (6): 661–681. дои : 10.1007/s10928-008-9105-5 . ПМЦ 2797537 . ПМИД 19130187 .
- ^ Ченель, Мэрилор; Бузом, Франсиос; Ааронс, Леон; Огунгбенро, Кайоде (декабрь 2008 г.). «Прогнозирование взаимодействия лекарств с помощью моделей PBPK и оптимального времени выборки с множественным ответом: применение к мидазоламу и соединению фазы I. Часть 1: сравнение планов с одноответным и множественным ответом с использованием PopDes». Журнал фармакокинетики и фармакодинамики . 35 (6): 661–681. дои : 10.1007/s10928-008-9104-6 . ПМИД 19130188 . S2CID 11420549 .
| Международный | |
|---|---|
| Национальный | |
| академики | |
