Биодоступность

В фармакологии , биодоступность представляет собой подкатегорию абсорбции и представляет собой долю (%) введенного лекарственного средства которая достигает системного кровообращения . ^{[ 1 ]}

введении лекарства По определению, при внутривенном его биодоступность составляет 100%. ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Однако, когда лекарство вводится не внутривенно , его биодоступность снижается из-за абсорбции кишечного эпителия и метаболизма первого прохождения . Таким образом, математически биодоступность равна отношению площади под кривой концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC) для внесосудистого состава к AUC для внутрисосудистого состава. ^{[ 4 ]} AUC используется потому, что AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток. ^{[ 5 ]}

Биодоступность препарата является средней величиной ; чтобы принять во внимание изменчивость популяции , диапазон отклонений показан как ± . ^{[ 4 ]} Чтобы гарантировать, что человек, принимающий наркотики с плохой абсорбцией, получает соответствующую дозу, нижнее значение диапазона отклонения используется для представления реальной биодоступности и расчета дозы лекарства, необходимой для того, чтобы человек, принимающий наркотик, достиг системных концентраций, аналогичных внутривенным препаратам. ^{[ 4 ]} Для дозирования без знания скорости абсорбции у принимающего лекарство используется нижнее значение диапазона отклонения, чтобы гарантировать запланированную эффективность, если только препарат не связан с узким терапевтическим окном . ^{[ 4 ]}

Для пищевых добавок , трав и других питательных веществ, путь введения которых почти всегда является пероральным, биодоступность обычно означает просто количество или часть поглощенной дозы, которая всасывается. ^{[ 6 ]}^{[ 7 ]}^{[ 8 ]}

Определения

В фармакологии

Биодоступность — это термин, используемый для описания процента введенной дозы ксенобиотика, которая достигает системного кровообращения. ^{[ 9 ]} Обозначается буквой f (или, если выражается в процентах, F ).

В науке о питании

В науке о питании , которая охватывает потребление питательных веществ и нелекарственных пищевых ингредиентов, концепции биодоступности не хватает четко определенных стандартов, связанных с фармацевтической промышленностью. Фармакологическое определение не может быть применимо к этим веществам, поскольку утилизация и абсорбция являются функцией пищевого статуса и физиологического состояния субъекта. ^{[ 10 ]} что приводит к еще большим различиям от человека к человеку (межиндивидуальные вариации). Таким образом, биодоступность пищевых добавок можно определить как долю введенного вещества, способную абсорбироваться и доступную для использования или хранения. ^{[ 11 ]}

И в фармакологии , и в науках о питании биодоступность измеряется путем расчета площади под кривой (AUC) временного профиля концентрации лекарственного средства.

В науках об окружающей среде или науке

Биодоступность — это мера, с помощью которой различные вещества из окружающей среды могут проникать в живые организмы. Обычно это ограничивающий фактор в производстве сельскохозяйственных культур (из-за ограничения растворимости или абсорбции питательных веществ для растений почвенными коллоидами) и в удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмами (из-за сорбции или разделения веществ, которые иначе разлагаются в недоступные фазы окружающей среды). Примечательным примером для сельского хозяйства является дефицит фосфора у растений, вызванный выпадением фосфатов железа и алюминия при низком pH почвы и выпадением фосфатов кальция при высоком pH почвы. ^{[ 12 ]} Токсичные материалы в почве, такие как свинец из краски, могут стать недоступными для животных, потребляющих загрязненную почву, из-за избыточного внесения фосфорных удобрений. ^{[ 13 ]} Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды. ^{[ 14 ]} могут стать недоступными для микроорганизмов и, таким образом, сохраняться в окружающей среде, когда они адсорбируются минералами почвы. ^{[ 15 ]} или разделить на гидрофобное органическое вещество. ^{[ 16 ]}

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного препарата в системном кровообращении после невнутривенного введения ( т.е. после перорального , буккального, глазного, назального, ректального, трансдермального , подкожного или сублингвального введения) с биодоступностью того же лекарственного средства после внутривенного введения. . Это доля воздействия лекарственного средства (AUC) при невнутривенном введении по сравнению с соответствующим внутривенным введением того же лекарственного средства. ^{[ 17 ]} Сравнение должно быть нормализовано по дозе (например, учитывать разные дозы или разный вес субъектов); следовательно, абсорбированное количество корректируется путем деления соответствующей введенной дозы.

В фармакологии, чтобы определить абсолютную биодоступность лекарственного средства, фармакокинетическое необходимо провести исследование, чтобы получить график зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени для лекарственного средства как после внутривенного (в/в), так и внесосудистого (не внутривенного, т. е. перорального) введения. Абсолютная биодоступность представляет собой скорректированную по дозе площадь под кривой ( AUC ) при невнутривенном введении, разделенную на AUC при внутривенном введении. Формула для расчета абсолютной биодоступности F лекарственного средства, вводимого перорально (п/о), приведена ниже (где D — введенная доза).

F_{\mathrm {abs} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {po} }\cdot D_{\mathrm {iv} }}{AUC_{\mathrm {iv} }\cdot D_{\mathrm {po} }}}

Следовательно, препарат, вводимый внутривенно, будет иметь абсолютную биодоступность 100% ( f = 1), тогда как препараты, вводимые другими способами, обычно имеют абсолютную биодоступность менее единицы. Если мы сравним две разные лекарственные формы, содержащие одинаковые активные ингредиенты, и сравним биодоступность двух лекарств, это называется сравнительной биодоступностью. ^{[ 18 ]}

Хотя знание истинной степени системной абсорбции (называемой абсолютной биодоступностью) явно полезно, на практике ее определяют не так часто, как можно подумать. Причина этого в том, что для его оценки требуется внутривенный контроль ; то есть путь введения, который гарантирует, что все введенное лекарственное средство достигнет системного кровообращения. Такие исследования требуют значительных затрат, не в последнюю очередь из-за необходимости проведения доклинических испытаний на токсичность для обеспечения адекватной безопасности, а также потенциальных проблем, связанных с ограничениями растворимости. Однако эти ограничения можно преодолеть, вводя очень низкую дозу (обычно несколько микрограмм) меченного изотопами препарата одновременно с терапевтической пероральной дозой, не меченной изотопами (внутривенная доза, меченная изотопами, достаточно мала, чтобы не нарушать системные концентрации препарата, достигаемые при пероральном приеме немаркированной дозы). Внутривенные и пероральные концентрации затем могут быть подвергнуты деконволюции в силу их различного изотопного состава и, таким образом, могут быть использованы для определения пероральной и внутривенной фармакокинетики при введении одной и той же дозы. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы с неэквивалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимумом токсикологии и состава. Впервые этот метод был применен с использованием стабильных изотопов, таких как ¹³C и масс-спектрометрия для различения изотопов по разнице масс. Совсем недавно, ¹⁴Лекарства, меченные C, вводятся внутривенно, а для измерения меченного изотопами препарата используется ускорительная масс-спектрометрия (AMS) наряду с масс-спектрометрией немеченого препарата. ^{[ 19 ]}

Не существует нормативных требований по определению внутривенной фармакокинетики или абсолютной биодоступности, однако регулирующие органы иногда запрашивают информацию об абсолютной биодоступности внесосудистого пути в случаях, когда биодоступность явно низкая или варьируется и существует доказанная связь между фармакодинамикой и фармакокинетикой. в терапевтических дозах. Во всех подобных случаях для проведения исследования абсолютной биодоступности необходимо введение препарата внутривенно. ^{[ 20 ]}

Внутривенное введение развивающегося препарата может предоставить ценную информацию об основных фармакокинетических параметрах объема распределения ( V ) и клиренса ( CL ). ^{[ 20 ]}

Относительная биодоступность и биоэквивалентность

В фармакологии относительная биодоступность измеряет биодоступность (рассчитанную как AUC ) состава (А) определенного лекарственного средства по сравнению с другим составом (В) того же лекарственного средства, обычно установленного стандарта, или при введении другим путем. Когда стандарт включает внутривенное введение препарата, это называется абсолютной биодоступностью (см. выше ).

F_{\mathrm {rel} }=100\cdot {\frac {AUC_{\mathrm {A} }\cdot D_{\mathrm {B} }}{AUC_{\mathrm {B} }\cdot D_{\mathrm {A} }}}

Относительная биодоступность является одним из показателей, используемых для оценки биоэквивалентности ( БЭ ) двух лекарственных препаратов. FDA производитель дженерика должен продемонстрировать, что 90% доверительный интервал для отношения средних ответов (обычно AUC и максимальной концентрации Cmax _{Для одобрения} ) его продукта к таковому для «торгового препарата» ^[OB] находится в пределах от 80% до 125%. Если AUC относится к концентрации лекарственного средства в крови в течение времени от t = 0 до t = ∞, C _max относится к максимальной концентрации лекарственного средства в крови. Когда указывается Tmax _для , это означает время, необходимое лекарству Cmax _{достижения} .

Хотя механизмы, с помощью которых состав влияет на биодоступность и биоэквивалентность в лекарственных препаратах, широко изучены, факторы состава, влияющие на биодоступность и биоэквивалентность пищевых добавок, в значительной степени неизвестны. ^{[ 21 ]} В результате в науках о питании относительная биодоступность или биоэквивалентность является наиболее распространенной мерой биодоступности, сравнивающей биодоступность одного состава одного и того же пищевого ингредиента с другим.

Факторы, влияющие на биодоступность

Абсолютная биодоступность препарата при внесосудистом введении обычно меньше единицы (т.е. F < 100%). Различные физиологические факторы снижают доступность лекарств до их попадания в системный кровоток. Всасывание препарата также зависит от того, принимается ли препарат с пищей или без него; другие препараты, принимаемые одновременно, могут изменить всасывание и метаболизм первого прохождения; перистальтика кишечника изменяет растворение препарата и может влиять на степень химического разложения препарата кишечной микрофлорой. Болезни, влияющие на метаболизм печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также будут иметь эффект.

Другие факторы могут включать, помимо прочего:

Физические свойства препарата ( гидрофобность , рКа , растворимость )
Лекарственная форма (немедленное высвобождение, используемые вспомогательные вещества, методы производства, модифицированное высвобождение – замедленное высвобождение, пролонгированное высвобождение, замедленное высвобождение и т. д.)
Вводят ли состав натощак или натощак .
Скорость опорожнения желудка
Циркадные различия
Взаимодействие с другими лекарствами/продуктами питания:
- Взаимодействие с другими лекарственными средствами (например, антацидами , алкоголем, никотином)
- Взаимодействие с другими продуктами питания (например, грейпфрутовым соком , помелло , клюквенным соком , капустными овощами)
Транспортеры: субстрат отходящих транспортеров (например, P-гликопротеин ).
Здоровье желудочно-кишечного тракта
Индукция/ингибирование ферментов другими лекарственными средствами/продуктами питания:
- Индукция ферментов (увеличение скорости метаболизма), например, фенитоин индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4.
- Ингибирование ферментов (снижение скорости метаболизма), например, грейпфрутовый сок ингибирует CYP3A → более высокие концентрации нифедипина
Индивидуальные различия в метаболических различиях
- Возраст: в целом лекарства метаболизируются медленнее у плода, новорожденного и гериатрического населения.
- Фенотипические различия , энтерогепатическая циркуляция , диета, пол
Состояние болезни
- Например, печеночная недостаточность, плохая почек. функция

Каждый из этих факторов может варьироваться от пациента к пациенту (индивидуальные вариации), а также у одного и того же пациента с течением времени (внутрииндивидуальные вариации). В клинических исследованиях индивидуальная вариабельность является критическим показателем, используемым для оценки различий в биодоступности от пациента к пациенту, чтобы обеспечить предсказуемое дозирование.

См. также

Примечания

^ ТХ: Одним из немногих исключений, когда препарат показывает F более 100%, является теофиллин . При применении в виде раствора для перорального применения F составляет 111%, поскольку препарат полностью всасывается и метаболизм первого прохождения в легких минуется после внутривенного введения. ^{[ 22 ]}
^ OB: Лекарственные препараты, включенные в справочный список (т. е. новаторские), а также непатентованные лекарственные препараты, одобренные на основании сокращенной заявки на новое лекарственное средство, приведены в Оранжевой книге FDA .

Ссылки

^ Хеберт, Мэри Ф. (2013). «Влияние беременности на материнскую фармакокинетику лекарств». Клиническая фармакология во время беременности . Эльзевир. стр. 17–39. дои : 10.1016/b978-0-12-386007-1.00003-9 . ISBN 978-0-12-386007-1 .
^ Гриффин, JP (7 декабря 2009 г.). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Джерси: Книги BMJ. ISBN 978-1-4051-8035-1 . ^{[ нужна страница ]}
^ Флинн, Эдвард (2007). «Фармакокинетические параметры». xPharm: Комплексный справочник по фармакологии . Эльзевир. стр. 1–3. дои : 10.1016/b978-008055232-3.60034-0 . ISBN 978-0-08-055232-3 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Дэвис, Дженнифер Л. (2018). «Фармакологические принципы». Внутренняя медицина лошадей . Эльзевир. стр. 79–137. дои : 10.1016/b978-0-323-44329-6.00002-4 . ISBN 978-0-323-44329-6 .
^ Йохансон, Г. (2010). «Моделирование диспозиции». Комплексная токсикология . Эльзевир. стр. 153–177. дои : 10.1016/b978-0-08-046884-6.00108-1 . ISBN 978-0-08-046884-6 .
^ Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, принимая кальций в качестве модели» . Журнал питания . 131 (4): 1344С–8С. дои : 10.1093/jn/131.4.1344S . ПМИД 11285351 .
^ СЭНДСТЕД, ГАРОЛЬД Х.; АС, УИЛЬЯМ (2007). «Цинк**Доктор Карл-Густав Элиндер был автором этой главы во 2-м издании Справочника по токсикологии металлов; его текст служил руководством». Справочник по токсикологии металлов . Эльзевир. стр. 925–947. дои : 10.1016/b978-012369413-3/50102-6 . ISBN 978-0-12-369413-3 . Биодоступность является основным фактором, влияющим на пищевые потребности (Sandstrom, 1997). Мясные продукты способствуют биодоступности, хотя неперевариваемые Zn-связывающие лиганды снижают биодоступность (Mills, 1985).
^ Соломоновы острова, Северо-Запад (2003). «ЦИНК | Физиология». Энциклопедия пищевых наук и питания . Эльзевир. стр. 6272–6277. дои : 10.1016/b0-12-227055-x/01309-2 . ISBN 978-0-12-227055-0 . Биодоступность строго относится как к поглощению, так и к метаболическому использованию питательного вещества.
^ Шаргель, Л.; Ты, АБ (1999). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (4-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-8385-0278-5 . ^{[ нужна страница ]}
^ Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности с использованием кальция в качестве модели» . Журнал питания . 131 (4 Доп.): 1344–1348С. дои : 10.1093/jn/131.4.1344S . ПМИД 11285351 .
^ Шринивасан, В. Шрини (2001). «Биодоступность питательных веществ: практический подход к демонстрации in vitro доступности питательных веществ в поливитаминно-минеральных комбинированных продуктах» . Журнал питания . 131 (4 доп.): 1349–1350 гг. дои : 10.1093/jn/131.4.1349S . ПМИД 11285352 .
^ Хинсингер, Филипп (2001). «Биодоступность неорганического фосфора почвы в ризосфере под влиянием химических изменений, вызванных корнями: обзор». Растение и почва . 237 (2): 173–195. дои : 10.1023/А:1013351617532 . S2CID 8562338 .
^ Ма, Ци-Ин; Трейна, Сэмюэл Дж.; Логан, Терри Дж.; Райан, Джеймс А. (1993). «Иммобилизация свинца in situ апатитом». Экологические науки и технологии . 27 (9): 1803–1810. Бибкод : 1993EnST...27.1803M . дои : 10.1021/es00046a007 .
^ Симс, ГК; Радосевич М.; Он, Х.-Т.; Трейна, С.Дж. (1991). «Влияние сорбции на биодоступность пестицидов». В Беттсе, ВБ (ред.). Биодеградация природных и синтетических материалов . Лондон: Спрингер. стр. 119–137.
^ О'Локлин, Эдвард Дж.; Трейна, Сэмюэл Дж.; Симс, Джеральд К. (2000). «Влияние сорбции на биоразложение 2-метилпиридина в водных суспензиях эталонных глинистых минералов». Экологическая токсикология и химия . 19 (9): 2168–2174. дои : 10.1002/etc.5620190904 . S2CID 98654832 .
^ Симс, Джеральд К.; Капплс, Элисон М. (1999). «Факторы, контролирующие разложение пестицидов в почве». Пестицидная наука . 55 (5): 598–601. doi : 10.1002/(SICI)1096-9063(199905)55:5<598::AID-PS962>3.0.CO;2-N .
^ Гулдинг, Клэр (2023). «Определение и раскрытие основных концепций фармакологии. Глобальная инициатива» . Британский журнал фармакологии . 180 (9): 375–392. дои : 10.1111/bph.16222 . hdl : 2440/139693 . ПМИД 37605852 . S2CID 261062472 .
^ Чоу, Шейн-Чунг (июль 2014 г.). «Биодоступность и биоэквивалентность при разработке лекарств: BABE в разработке лекарств» . Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная статистика . 6 (4): 304–312. дои : 10.1002/wics.1310 . ПМЦ 4157693 . ПМИД 25215170 .
^ Лаппин, Грэм; Роуленд, Малькольм; Гарнер, Р. Колин (2006). «Использование изотопов при определении абсолютной биодоступности лекарств у человека». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 2 (3): 419–427. дои : 10.1517/17425255.2.3.419 . ПМИД 16863443 . S2CID 2383402 .
^ Jump up to: ^а ^б Лаппин, Грэм; Стивенс, Ллойд (2008). «Биомедицинская ускорительная масс-спектрометрия: последние применения в метаболизме и фармакокинетике». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 4 (8): 1021–1033. дои : 10.1517/17425255.4.8.1021 . ПМИД 18680438 . S2CID 95122610 .
^ Хоаг, Стивен В.; Хусейн, Аджаз С. (2001). «Влияние состава на биодоступность: краткое изложение обсуждения на семинаре». Журнал питания . 131 (4 доп.): 1389–1391S. дои : 10.1093/jn/131.4.1389S . ПМИД 11285360 .
^ Шуппан, Д.; Мольц, К.Х.; Стаиб, АХ; Ритброк, Н. (1981). «Биодоступность теофиллина из состава аминофиллина с пролонгированным высвобождением (таблетки эуфиллина ретард) - уровни в плазме после однократного и многократного перорального приема». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии . 19 (5): 223–227. ПМИД 7251238 .

Источники

Роуленд, Малькольм; Тозер, Н. (2010). Клиническая фармакокинетика и фармакодинамика: концепции и приложения (4-е изд.). Филадельфия, Пенсильвания: Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. ISBN 978-0-7817-5009-7 .
Веллинг, Питер Г.; Це, Фрэнсис Л.С.; Диге, Шрикант В. (1991). Фармацевтическая биоэквивалентность . Лекарства и фармацевтические науки. Полный. 48. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Марсель Деккер. ISBN 978-0-8247-8484-3 .
Хаушке, Дитер; Стейнянс, Волкер; Пижо, Ирис (2007). «Метрики для характеристики профилей концентрации и времени в исследованиях биоэквивалентности однократной и многократной дозы» . Исследования биоэквивалентности при разработке лекарств: методы и применение . Статистика на практике. Чичестер, Великобритания: Джон Уайли и сыновья. стр. 17–36. ISBN 978-0-470-09475-4 . Проверено 21 апреля 2011 г.
Чоу, Шейн-Чунг; Лю, Джен-пей (15 октября 2008 г.). Планирование и анализ исследований биодоступности и биоэквивалентности . Серия Биостатистика. Том. 27 (3-е изд.). Флорида: CRC Press. ISBN 978-1-58488-668-6 .

[Hebert_2013_pp._17–39-1] Хеберт, Мэри Ф. (2013). «Влияние беременности на материнскую фармакокинетику лекарств». Клиническая фармакология во время беременности . Эльзевир. стр. 17–39. дои : 10.1016/b978-0-12-386007-1.00003-9 . ISBN 978-0-12-386007-1 .

[2] Гриффин, JP (7 декабря 2009 г.). Учебник фармацевтической медицины (6-е изд.). Джерси: Книги BMJ. ISBN 978-1-4051-8035-1 . ^{[ нужна страница ]}

[Flynn_2007_pp._1–3-3] Флинн, Эдвард (2007). «Фармакокинетические параметры». xPharm: Комплексный справочник по фармакологии . Эльзевир. стр. 1–3. дои : 10.1016/b978-008055232-3.60034-0 . ISBN 978-0-08-055232-3 .

[Davis_2018_pp._79–137-4] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Дэвис, Дженнифер Л. (2018). «Фармакологические принципы». Внутренняя медицина лошадей . Эльзевир. стр. 79–137. дои : 10.1016/b978-0-323-44329-6.00002-4 . ISBN 978-0-323-44329-6 .

[Johanson_2010_pp._153–177-5] Йохансон, Г. (2010). «Моделирование диспозиции». Комплексная токсикология . Эльзевир. стр. 153–177. дои : 10.1016/b978-0-08-046884-6.00108-1 . ISBN 978-0-08-046884-6 .

[6] Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности, принимая кальций в качестве модели» . Журнал питания . 131 (4): 1344С–8С. дои : 10.1093/jn/131.4.1344S . ПМИД 11285351 .

[SANDSTEAD_AU_2007_pp._925–947-7] СЭНДСТЕД, ГАРОЛЬД Х.; АС, УИЛЬЯМ (2007). «Цинк**Доктор Карл-Густав Элиндер был автором этой главы во 2-м издании Справочника по токсикологии металлов; его текст служил руководством». Справочник по токсикологии металлов . Эльзевир. стр. 925–947. дои : 10.1016/b978-012369413-3/50102-6 . ISBN 978-0-12-369413-3 . Биодоступность является основным фактором, влияющим на пищевые потребности (Sandstrom, 1997). Мясные продукты способствуют биодоступности, хотя неперевариваемые Zn-связывающие лиганды снижают биодоступность (Mills, 1985).

[Solomons_2003_pp._6272–6277-8] Соломоновы острова, Северо-Запад (2003). «ЦИНК | Физиология». Энциклопедия пищевых наук и питания . Эльзевир. стр. 6272–6277. дои : 10.1016/b0-12-227055-x/01309-2 . ISBN 978-0-12-227055-0 . Биодоступность строго относится как к поглощению, так и к метаболическому использованию питательного вещества.

[9] Шаргель, Л.; Ты, АБ (1999). Прикладная биофармацевтика и фармакокинетика (4-е изд.). Нью-Йорк: МакГроу-Хилл. ISBN 978-0-8385-0278-5 . ^{[ нужна страница ]}

[10] Хини, Роберт П. (2001). «Факторы, влияющие на измерение биодоступности с использованием кальция в качестве модели» . Журнал питания . 131 (4 Доп.): 1344–1348С. дои : 10.1093/jn/131.4.1344S . ПМИД 11285351 .

[Srinivasan-11] Шринивасан, В. Шрини (2001). «Биодоступность питательных веществ: практический подход к демонстрации in vitro доступности питательных веществ в поливитаминно-минеральных комбинированных продуктах» . Журнал питания . 131 (4 доп.): 1349–1350 гг. дои : 10.1093/jn/131.4.1349S . ПМИД 11285352 .

[12] Хинсингер, Филипп (2001). «Биодоступность неорганического фосфора почвы в ризосфере под влиянием химических изменений, вызванных корнями: обзор». Растение и почва . 237 (2): 173–195. дои : 10.1023/А:1013351617532 . S2CID 8562338 .

[13] Ма, Ци-Ин; Трейна, Сэмюэл Дж.; Логан, Терри Дж.; Райан, Джеймс А. (1993). «Иммобилизация свинца in situ апатитом». Экологические науки и технологии . 27 (9): 1803–1810. Бибкод : 1993EnST...27.1803M . дои : 10.1021/es00046a007 .

[14] Симс, ГК; Радосевич М.; Он, Х.-Т.; Трейна, С.Дж. (1991). «Влияние сорбции на биодоступность пестицидов». В Беттсе, ВБ (ред.). Биодеградация природных и синтетических материалов . Лондон: Спрингер. стр. 119–137.

[15] О'Локлин, Эдвард Дж.; Трейна, Сэмюэл Дж.; Симс, Джеральд К. (2000). «Влияние сорбции на биоразложение 2-метилпиридина в водных суспензиях эталонных глинистых минералов». Экологическая токсикология и химия . 19 (9): 2168–2174. дои : 10.1002/etc.5620190904 . S2CID 98654832 .

[16] Симс, Джеральд К.; Капплс, Элисон М. (1999). «Факторы, контролирующие разложение пестицидов в почве». Пестицидная наука . 55 (5): 598–601. doi : 10.1002/(SICI)1096-9063(199905)55:5<598::AID-PS962>3.0.CO;2-N .

[17] Гулдинг, Клэр (2023). «Определение и раскрытие основных концепций фармакологии. Глобальная инициатива» . Британский журнал фармакологии . 180 (9): 375–392. дои : 10.1111/bph.16222 . hdl : 2440/139693 . ПМИД 37605852 . S2CID 261062472 .

[18] Чоу, Шейн-Чунг (июль 2014 г.). «Биодоступность и биоэквивалентность при разработке лекарств: BABE в разработке лекарств» . Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная статистика . 6 (4): 304–312. дои : 10.1002/wics.1310 . ПМЦ 4157693 . ПМИД 25215170 .

[19] Лаппин, Грэм; Роуленд, Малькольм; Гарнер, Р. Колин (2006). «Использование изотопов при определении абсолютной биодоступности лекарств у человека». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 2 (3): 419–427. дои : 10.1517/17425255.2.3.419 . ПМИД 16863443 . S2CID 2383402 .

[Graham_Lappin_2008-20] Jump up to: ^а ^б Лаппин, Грэм; Стивенс, Ллойд (2008). «Биомедицинская ускорительная масс-спектрометрия: последние применения в метаболизме и фармакокинетике». Экспертное заключение по метаболизму и токсикологии лекарственных средств . 4 (8): 1021–1033. дои : 10.1517/17425255.4.8.1021 . ПМИД 18680438 . S2CID 95122610 .

[21] Хоаг, Стивен В.; Хусейн, Аджаз С. (2001). «Влияние состава на биодоступность: краткое изложение обсуждения на семинаре». Журнал питания . 131 (4 доп.): 1389–1391S. дои : 10.1093/jn/131.4.1389S . ПМИД 11285360 .

[Schuppan1981-22] Шуппан, Д.; Мольц, К.Х.; Стаиб, АХ; Ритброк, Н. (1981). «Биодоступность теофиллина из состава аминофиллина с пролонгированным высвобождением (таблетки эуфиллина ретард) - уровни в плазме после однократного и многократного перорального приема». Международный журнал клинической фармакологии, терапии и токсикологии . 19 (5): 223–227. ПМИД 7251238 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[OB]

[ 21 ]

[ 22 ]