Энтолимод
 | Эта статья включает в себя список общих ссылок , но в ней не хватает достаточно соответствующих встроенных цитат . ( Январь 2014 ) |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | CBLB502 |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| Chemspider |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 1464 H 2419 N 457 O 519 S 8 |
| Молярная масса | 34 983 .62 g·mol −1 |
Entolimod ( CBLB502 ) разрабатывается Cleveland Biolabs, Inc. Управления по санитарному надзору за продуктами и лекарствами США (FDA) Для двойных показаний в рамках правила эффективности животных в качестве контрмеры радиации ключевой стадии и в рамках традиционного пути одобрения лекарственного средства FDA в качестве лечения рака.
Entolimod-это рекомбинантный белок, который действует как агонист рецептора 5-подобного Toll ( TLR5 ), врожденного рецептора иммунитета. Энтролимод активация TLR5 запускает передачу сигналов NF-κB , мобилизуя врожденный иммунный ответ, который стимулирует экспрессию многочисленных генов, включая ингибиторы апоптоза, мусорщики реактивных форм кислорода и спектр проститивных или регенеративных цитокинов.
Радиационная контрмера
[ редактировать ] |
FDA установило Правило эффективности животных в 2002 году, чтобы разрешить одобрение определенных лекарств и биологии, которые предназначены для снижения или предотвращения серьезных или опасных для жизни состояний, основанных на доказательствах безопасности от исследований у здоровых субъектов и эффективности от соответствующих исследований на животных, когда эффективность человека Исследования не являются этическими или возможными.
Эффективность Entolimod в качестве радиационной контрмеры была оценена на моделях на животных. Эти исследования демонстрируют, что единственное введение энтолимода, приведенное либо до, либо после смертельного общего облучения тела, приводит к значительному улучшению выживаемости животных. Было показано, что Entolimod уменьшает повреждение радиации как гематопоэтической (HP), так и желудочно -кишечной (GI) тканей и улучшает регенерацию тканей.
Было завершено два клинических исследования, которые включали введение ряда доз энтолимода у 150 здоровых людей. Оба исследования показали, что введение энтолимода, по -видимому, безопасно в определенном диапазоне доз. Наиболее частым побочным событием, связанным с введением Entolimod, был временный синдром, похожий на грипп, который согласуется с механизмом действия соединения.
FDA предоставила Entolimod как быстрый путь , так и препарат -сирота для снижения риска смерти после потенциально смертельной дозы общей облучения тела во время или после радиационной катастрофы.
Как Министерство здравоохранения, так и социальные службы , и Министерство обороны закупают и поддерживают медицинские запасы, чтобы реагировать на биотеррористы и возникающие вспышки инфекционных заболеваний. В соответствии с заявленным чрезвычайным положением, контрмеры могут быть закуплены для стратегического национального запаса в соответствии с разрешением на чрезвычайное использование до полного разрешения лицензии FDA.
Онкология
[ редактировать ]Доклинические исследования показали, что энтолимод оказывает подавляющее влияние на рост опухолей, экспрессирующих TLR5. Также было показано, что Entolimod влияет на несколько животных моделей метастазирования печени, независимо от экспрессии TLR5. Кроме того, Entolimod свидетельствует о преимуществах поддержки ухода в доклинических моделях в сочетании с радиационной обработкой и цитотоксическими агентами с неблагоприятными желудочно -кишечными эффектами (GI). Защитные эффекты ткани агонистов TLR5 ограничены нормальными тканями и не включают защиту опухолей от лечения. [ Цитация необходима ]
в настоящее время продолжается усовершенствованное исследование твердой опухоли В настоящее время в Розуэллском Парке в Комплексном онкологическом центре . Основным исследователем этого исследования является Алекс Адсей, доктор философии, доктор философии, FACP, председатель Департамента медицины и старший вице -президент по клиническим исследованиям в Комплексном онкологическом центре Roswell Park. [ 1 ]
Кроме того, Entolimod также может быть разработан в качестве адъюванта к стандартному радиации и химиотерапии, что позволит использовать более агрессивные меры для атаки злокачественных клеток и повышения эффективности лечения рака.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Номер клинического испытания NCT01527136 для «entolimod у лечения пациентов с локально распространенными или метастатическими твердыми опухолями, которые не могут быть удалены хирургией» на клинических обращениях.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Burdelya LG, Brackett CM, Kojouharov B, Gitlin II, Leonova Ki, Gleiberman AS, et al. (Май 2013). «Центральная роль печени в противоопухолевой и радиозащитной активности агониста 5-подобного рецептора 5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (20): E1857-66. BIBCODE : 2013PNAS..110E1857B . doi : 10.1073/pnas.1222805110 . PMC 3657788 . PMID 23630282 .
- Ding X, Bian G, Leigh ND, Qiu J, McCarthy PL, Liu H, et al. (Ноябрь 2012). «Агонист TLR5 усиливает CD8 (+) Т-клеточный эффект, опосредованный трансплантатом против тома без обострения заболевания трансплантата против хозяина» . Журнал иммунологии . 189 (10): 4719–27. doi : 10.4049/jimmunol.1201206 . PMID 23045613 .
- Krivokrysenko VI, Shakhov AN, Singh VK, Bone F, Kononov Y, Shyshynova I, et al. (Ноябрь 2012). «Идентификация гранулоцитарных колонимулирующих факторов и интерлейкина-6 в качестве биомаркеров кандидатов CBLB502 эффективности в качестве контрмеры медицинского излучения» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 343 (2): 497–508. doi : 10.1124/jpet.112.196071 . PMC 3477210 . PMID 22837010 .
- Юн С.И., Курнасов О., Натараджан В., Хонг М., Гудков А.В., Остерман А.А., Уилсон И.А. (февраль 2012 г.). «Структурная основа распознавания и сигнализации TLR5-Flagellin» . Наука . 335 (6070): 859–64. Bibcode : 2012sci ... 335..859y . doi : 10.1126/science.1215584 . PMC 3406927 . PMID 22344444 .
- Мюллер, К.Л. (2012). «Флагеллин берет свое время». Наука сигнализация . 5 (212): EC62. Bibcode : 2012sci ... 335t.774. Полем doi : 10.1126/Scisignal.2002965 . S2CID 85098978 .
- Burdelya LG, Gleiberman AS, Toshkov I, Aygun-Sunar S, Bapardekar M, Manderscheid-Kern P, et al. (Май 2012 г.). «Агонист 5-подобного рецептора 5 защищает мышей от дерматита и мукозита полости рта, вызванного локальным радиацией: последствия для лучевой терапии рака головы и шеи» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 83 (1): 228–34. doi : 10.1016/j.ijrobp.2011.05.055 . PMC 3261342 . PMID 22000579 .
- Fukuzawa N, Petro M, Baldwin WM, Gudkov AV, Fairchild RL (октябрь 2011 г.). «Агонист TLR5 ингибирует острую почечную ишемическую недостаточность» . Журнал иммунологии . 187 (7): 3831–9. doi : 10.4049/jimmunol.1003238 . PMC 3178726 . PMID 21890657 .
- Burdelya LG, Krivokrysenko VI, Tallant TC, Strom E, Gleiberman AS, Gupta D, et al. (Апрель 2008 г.). «Агонист Toll-подобного рецептора 5 обладает радиозащитной активностью в моделях мышей и приматов» . Наука . 320 (5873): 226–30. Bibcode : 2008sci ... 320..226b . doi : 10.1126/science.1154986 . PMC 4322935 . PMID 18403709 .
- Lu J, Sun Pd (март 2012 г.). «Структура комплекса TLR5-Flagellin: новый способ обнаружения патогена, консервативная димеризация рецепторов для передачи сигналов» . Наука сигнализация . 5 (216): PE11. doi : 10.1126/Scisignal.2002963 . PMC 3727914 . PMID 22434932 .
- Cai Z, Sanchez A, Shi Z, Zhang T, Liu M, Zhang D (апрель 2011 г.). «Активация Toll-подобного рецептора 5 на клетках рака молочной железы флагеллином подавляет пролиферацию клеток и рост опухоли» . РАНКА . 71 (7): 2466–75. doi : 10.1158/0008-5472.can-10-1993 . PMC 3074302 . PMID 21427357 .
- Bhattacharjee Y (апрель 2008 г.). «Медицина. Препараты дают радиационную устойчивость к мышам и обезьянам» . Наука . 320 (5873): 163. doi : 10.1126/science.320.5873.163 . PMID 18403680 . S2CID 11471226 .