hCONDELs
hCONDEL относятся к областям делеций в геноме человека, содержащим последовательности, которые высоко консервативны среди близкородственных родственников. Почти все эти делеции попадают в регионы, выполняющие некодирующие функции. Они представляют собой новый класс регуляторных последовательностей и, возможно, сыграли важную роль в развитии специфических черт и поведения, которые отличают близкородственные организмы друг от друга. [ 1 ] [ 2 ]
Номенклатура
[ редактировать ]Группа CONDEL конкретного организма указывается путем добавления к CONDEL первой буквы названия организма. Например, hCONDEL относятся к группе CONDEL, обнаруженных у людей, тогда как mCONDEL и cCONDEL относятся к CONDEL мышей и шимпанзе соответственно.
Идентификация CONDEL
[ редактировать ]Термин hCONDEL был впервые использован в Nature в 2011 году. статье McLean et al. в журнале [ 3 ] в сравнительном анализе целых геномов. [ 4 ] Это включало в себя, во-первых, идентификацию подмножества из 37 251 делеции человека (hDEL). [ 5 ] путем парного сравнения геномов шимпанзе и макак . [ 6 ] Последовательности шимпанзе, высококонсервативные у других видов, были затем идентифицированы путем попарного выравнивания последовательностей шимпанзе с последовательностями макак, мышей и кур с помощью BLASTZ. [ 7 ] с последующим множественным выравниванием парных выравниваний, выполненным с помощью MULTIZ. [ 8 ] Высококонсервативные последовательности шимпанзе были исследованы в геноме человека с использованием BLAT для выявления консервативных областей, отсутствующих у людей. В результате было выявлено 583 региона делеций, которые затем были названы hCONDEL. 510 из этих идентифицированных hCONDEL были затем подтверждены вычислительно, причем 39 из них были подтверждены с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР).
Характеристики
[ редактировать ]hCONDEL у человека покрывают примерно 0,14% генома шимпанзе. Число hCONDEL, идентифицированных в настоящее время, составляет 583 с использованием метода полногеномного сравнения; однако проверка этих заранее определенных областей делеций с помощью методов полимеразной цепной реакции дает 510 hCONDEL. Остальные hCONDEL являются либо ложноположительными, либо несуществующими генами. hCONDEL были подтверждены с помощью ПЦР, причем 88 процентов из них были потеряны из проекта генома неандертальца . [ 9 ] hCONDEL в среднем удаляют около 95 пар оснований (п.н.) высококонсервативных последовательностей из генома человека. Средний размер этих 510 подтвержденных CONDEL составляет около 2804 п.н., что демонстрирует разнообразный диапазон длины характерных делеций. Другая заметная характеристика hCONDEL (и других групп идентифицированных CONDEL, например, у мышей и шимпанзе) заключается в том, что они имеют тенденцию быть конкретно сдвинутыми в сторону с низким содержанием GC . регионов [ 10 ] Моделирование показывает, что hCONDEL обогащены рядом с генами. [ 11 ] участвует в передаче сигналов гормональных рецепторов и нейронной функции, а также рядом с генами, кодирующими фибронектин-тип III или CD80 -подобные иммуноглобулина домены C2.
Воздействие на человека
[ редактировать ]Потеря сиаловой кислоты
[ редактировать ]Было показано, что из 510 идентифицированных hCONDEL только одна из этих делеций удаляет последовательность длиной 92 п.о., которая является частью кодирующей белок области в последовательности человека. Делеция, которая затрагивает область, кодирующую белок. [ 12 ] у людей приводит к мутации сдвига рамки считывания в гене CMAH , который кодирует белок, подобный гидроксилазе цитидинмонофосфат-N-ацетилнейрминовой кислоты, ферменту, участвующему в выработке N-гликолилнейраминовой кислоты, одного из типов сиаловой кислоты . Известно, что сиаловая кислота играет решающую роль в сигнальных путях клеток и процессах взаимодействия. Потеря этого гена очевидна в неопределяемых уровнях сиаловой кислоты у людей, но она широко присутствует в тканях мышей, свиней, шимпанзе и других млекопитающих и может дать более глубокое понимание исторических предпосылок эволюции человека. [ 13 ]
Механизмы и время возникновения hCONDEL до конца не изучены, но, учитывая, что консервативные некодирующие последовательности играют важную роль в развитии посредством регуляции генов, [ 1 ] их потеря в областях делеций, ожидается, что их потеря в hCONDELs приведет к последствиям для развития, которые можно наблюдать в специфичных для человека признаках. Эксперименты по гибридизации in situ, проведенные Mclean et al. [ 3 ] путем слияния мышиных конструкций, слитых с базальным промотором с LacZ экспрессией [ 14 ] для hCONDEL вблизи локуса андрогенного рецептора (AR), а также локуса остановки роста и индуцируемого повреждением ДНК белка GADD45 gamma ( GADD45G ) предполагают роль делеций, которые влияют на регуляторные последовательности у людей.
Потеря усов и позвоночника полового члена
[ редактировать ]hCONDEL, расположенный рядом с локусом гена рецептора андрогенов (AR), может быть ответственен за потерю усов и шипов полового члена у людей по сравнению с его близкими родственниками, включая шимпанзе. [ нужна ссылка ] Было обнаружено, что hCONDEL размером 60,7 КБ, расположенный рядом с локусом AR, отвечает за удаление последовательности длиной 5 КБ, которая кодирует энхансер. [ 15 ] для локуса AR. Использование мышиной конструкции с экспрессией LacZ показало локализацию этой области hCONDEL (энхансер AR) в мезенхиме фолликулов вибрисс и клетках мезодермы органов полового члена.
Увеличение размера мозга
[ редактировать ]Многие hCONDEL расположены вокруг генов, экспрессируемых во время коркового нейрогенеза . hCONDEL длиной 3181 п.н., расположенный рядом с геном GADD45G, удаляет специфичный для переднего мозга сайт связывания энхансера p300 . Удаление этой области, которая, как известно, действует как супрессор, специфически увеличивает пролиферацию субвентрикулярной зоны (СВЗ) перегородки. Потеря этой области энхансера SVZ в hCONDEL может дать дальнейшее понимание роли изменений последовательности ДНК, которые могли привести к эволюции человеческого мозга. [ 16 ] и может обеспечить лучшее понимание эволюции человека.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Вульф, А.; Гудсон, М.; Гуд, ДК; Снелл, П.; МакИвен, ГК; Вавури, Т.; Смит, Сан-Франциско; Норт, П.; Каллауэй, Х.; Келли, К.; Уолтер, К.; Абнизова И.; Гилкс, В.; Эдвардс, YJK; Кук, Дж. Э.; Элгар, Г. (2005). «Высококонсервативные некодирующие последовательности связаны с развитием позвоночных» . ПЛОС Биология . 3 (1): e7. doi : 10.1371/journal.pbio.0030007 . ПМК 526512 . ПМИД 15630479 .
- ^ Дермицакис, ET; Реймонд, А.; Скамуффа, Н.; Укла, К.; Киркнесс, Э.; Россье, К.; Антонаракис, SE (2003). «Эволюционная дискриминация консервативных негенных последовательностей (CNG) млекопитающих» . Наука . 302 (5647): 1033–1035. Бибкод : 2003Sci...302.1033D . дои : 10.1126/science.1087047 . ПМИД 14526086 . S2CID 35299360 .
- ^ Jump up to: а б Маклин, Калифорния; Рено, Польша; Пыльца, А.А.; Бассан, А.И.; Капеллини, Т.Д.; Гюнтер, К.; Инджеян, В.Б.; Лим, X.; Менке, Д.Б.; Шаар, БТ; Венгер, AM; Беджерано, Г.; Кингсли, DM (2011). «Специфическая для человека потеря регуляторной ДНК и эволюция специфичных для человека черт» . Природа . 471 (7337): 216–9. Бибкод : 2011Natur.471..216M . дои : 10.1038/nature09774 . ПМК 3071156 . ПМИД 21390129 .
- ^ Чен, Р.; Бук, Дж. Б.; Вайншток, генеральный директор; Гиббс, Р.А. (2001). «Сравнение показаний цельного генома позвоночных с геномом человека» . Геномные исследования . 11 (11): 1807–1816. дои : 10.1101/гр.203601 . ПМК 311156 . ПМИД 11691844 .
- ^ Харрис, РА; Роджерс, Дж.; Милосавлевич, А. (2007). «Специфические для человека изменения структуры генома, обнаруженные с помощью геномной триангуляции» . Наука . 316 (5822): 235–237. Бибкод : 2007Sci...316..235H . дои : 10.1126/science.1139477 . ПМИД 17431168 .
- ^ Гиббс, РА; Гиббс, Дж.; Роджерс, МГ; Катце, Р.; Бамгарнер, генеральный директор; Вайншток, ER; Вторник, Калифорния; Ремингтон, РЛ; Штраусберг, Дж. К.; Вентер, РК; Уилсон, Массачусетс; Батцер, CD; Бустаманте, ДА; Эйхлер, М.В.; Хан, RC; Хардисон, К.Д.; Макова, В.; Миллер, А.; Милосавлевич, Р.Э.; Палермо, А.; Сипель, Дж. М.; Сикела, Т.; Аттауэй, С.; Белл, Кентукки; Бернард, CJ; Жизнь, Миннесота; Чандрабос, М.; Дао, К.; Дэвис, КД; и др. (2007). «Эволюционные и биомедицинские данные на основе генома макаки-резус» . Наука 316 (5822): 222–234. Бибкод : 2007Sci...316..222. . дои : 10.1126/science.1139247 . ПМИД 17431167 .
- ^ Шварц, С.; Кент, штат Вашингтон; Смит, А.; Чжан, З.; Берч, Р.; Хардисон, Колорадо; Хаусслер, Д.; Миллер, В. (2003). «Согласование человека и мыши с помощью BLASTZ» . Геномные исследования . 13 (1): 103–107. дои : 10.1101/гр.809403 . ПМК 430961 . ПМИД 12529312 .
- ^ Бланшетт, М.; Кент, штат Вашингтон; Ример, К.; Ельницкий Л.; Смит, А.Ф.; Роскин, К.М.; Берч, Р.; Розенблум, К.; Клоусон, Х.; Грин, Эд; Хаусслер, Д.; Миллер, В. (2004). «Выравнивание нескольких геномных последовательностей с помощью резьбового выравнивателя блоков» . Геномные исследования . 14 (4): 708–715. дои : 10.1101/гр.1933104 . ПМЦ 383317 . ПМИД 15060014 .
- ^ Зеленый, РЕ; Краузе, Дж.; Бриггс, AW; Маричич, Т.; Стензель, У.; Кирхер, М.; Паттерсон, Н.; Ли, Х.; Чжай, В.; Фриц, MHY; Хансен, Северная Каролина; Дюран, EY; Маласпинас, А.С.; Дженсен, доктор медицинских наук; Маркес-Боне, Т.; Алкан, К.; Прюфер, К.; Мейер, М.; Бурбано, штат Ха; Хорошо, Дж. М.; Шульц, Р.; Аксиму-Петри, А.; Баттоф, А.; Хёбер, Б.; Хёффнер, Б.; Зигемунд, М.; Вейманн, А.; Нусбаум, К.; Ландер, ЕС; Расс, К. (2010). «Проект последовательности генома неандертальца» . Наука . 328 (5979): 710–722. Бибкод : 2010Sci...328..710G . дои : 10.1126/science.1188021 . ПМК 5100745 . ПМИД 20448178 .
- ^ Мусто, Х.; Каччо, С.; Родригес-Маседа, Х.; Бернарди, Дж. (1997). «Композиционные ограничения в чрезвычайно бедном GC геноме Plasmodium falciparum» . Воспоминания об Институте Освальдо Круза . 92 (6): 835–841. дои : 10.1590/S0074-02761997000600020 . ПМИД 9566216 .
- ^ Леви, С.; Ханненхалли, С.; Уоркман, К. (2001). «Обогащение регуляторных сигналов в консервативной некодирующей геномной последовательности» . Биоинформатика . 17 (10): 871–877. дои : 10.1093/биоинформатика/17.10.871 . ПМИД 11673231 .
- ^ Сузуки, Р.; Сайто, Н. (2011). «Исследование кандидатов в функциональные нуклеотидные последовательности в кодирующих областях генов млекопитающих» . Исследование ДНК . 18 (3): 177–187. дои : 10.1093/dnares/dsr010 . ПМК 3111233 . ПМИД 21586532 .
- ^ Чжоу, Х.-Х.; Такемацу, Х.; Диас, С.; Ибер, Дж.; Никерсон, Э.; Райт, КЛ; Мачмор, Э.А.; Нельсон, Д.Л.; Уоррен, Северная Каролина; Варки, А. (1998). «Мутация в гидроксилазе CMP-сиаловой кислоты человека произошла после расхождения Homo-Pan» . Труды Национальной академии наук . 95 (20): 11751–11756. Бибкод : 1998PNAS...9511751C . дои : 10.1073/pnas.95.20.11751 . ПМК 21712 . ПМИД 9751737 .
- ^ Пулен, Ф.; Нобрега, Массачусетс; Плайзер-Фрик, И.; Холт, А.; Афзал, В.; Рубин, ЕМ; Пеннаккио, Луизиана (2005). «Характеристика ультраконсервативного энхансера позвоночных in vivo» (PDF) . Геномика . 85 (6): 774–781. дои : 10.1016/j.ygeno.2005.03.003 . ПМИД 15885503 . S2CID 21888183 .
- ^ Готеа, В.; Висел, А.; Вестлунд, Дж. М.; Нобрега, Массачусетс; Пеннаккио, Луизиана; Овчаренко И. (2010). «Гомотипические кластеры сайтов связывания транскрипционных факторов являются ключевым компонентом человеческих промоторов и энхансеров» . Геномные исследования . 20 (5): 565–577. дои : 10.1101/гр.104471.109 . ПМК 2860159 . ПМИД 20363979 .
- ^ Хилл, РС; Уолш, Калифорния (2005). «Молекулярное понимание эволюции человеческого мозга». Природа . 437 (7055): 64–67. Бибкод : 2005Natur.437...64H . дои : 10.1038/nature04103 . ПМИД 16136130 . S2CID 4406401 .