Майкл Менакер
Майкл Менакер | |
|---|---|
| Рожденный | 19 мая 1934 г. |
| Умер | 14 февраля 2021 г. (86 лет) Вирджиния , США |
| Альма-матер | Суортморский колледж ( бакалавр ) Принстонский университет ( доктор философии ) |
| Научная карьера | |
| Поля | Биология |
| Докторантура | Колин Питтендри |
Майкл Менакер (19 мая 1934 г. - 14 февраля 2021 г.), [ 1 ] был американским хронобиологом , профессором биологии Содружества в Университете Вирджинии . Его исследования были сосредоточены на циркадной ритмичности позвоночных, в том числе способствовали пониманию путей поступления света на экстраретинальные фоторецепторы немлекопитающих позвоночных, открытию мутации циркадной ритмичности у млекопитающих ( тау- мутация у золотистых хомяков ) и обнаружению циркадного осциллятора в шишковидная железа птиц. Он написал почти 200 научных публикаций. [ 2 ]
Ранняя жизнь и образование
[ редактировать ]Менакер вырос в Нью-Йорке . После окончания Суортмор-колледжа в 1955 году со степенью бакалавра биологии Менакер поступил в Принстонский университет . [ 3 ] В лаборатории Колина Питтендри [ 4 ] [ 5 ] отец исследований биологических часов , Менакер изучал эндогенный циркадный ритм летучих мышей ( Myotis lucifugus ). [ 6 ]
Он окончил Принстонский университет со степенью доктора философии. в 1960 году и продолжил постдокторантуру в Дональда Гриффина. лаборатории [ 5 ] в Гарвардском университете . [ 3 ] По мере того, как он продолжал изучать летучих мышей, его интерес сместился от циркадных ритмов к моделям спячки. [ 7 ] Когда Менакер поступил на факультет Техасского университета в Остине в 1962 году, [ 4 ] он перешел к изучению циркадных ритмов домашнего воробья ( Passer Domesticus ) [ 8 ] и золотой хомяк ( Mesocricetus auratus ). [ 9 ]
Академическая карьера
[ редактировать ]Менакер занимал академические должности в Техасском университете, Университете Орегона , а в последнее время — в Университете Вирджинии , где он был профессором биологии Содружества с 1987 года. [ 3 ] Он занимал должность председателя факультета биологии в Вирджинии с 1987 по 1993 год. [ 3 ] Он был наставником нескольких экспертов в области хронобиологии, в том числе Джозефа Такахаши , [ 10 ] Заведующий кафедрой неврологии Юго-западного медицинского центра Техасского университета ; Хайди Хамм, заведующая кафедрой фармакологии Университета Вандербильта ; и профессор биологических наук Карла Джонсона в Университете Вандербильта. Он написал почти 200 статей и получал грантовое финансирование для поддержки своих исследований на протяжении более 60 лет. [ 5 ]
Научная работа
[ редактировать ]Открытие внеретинальных фоторецепторов у домашнего воробья
[ редактировать ]В 1968 году Менакер предоставил доказательства существования экстраретинальных фоторецепторов, которых было достаточно для фотоувлечения , измеряя ритмическое локомоторное поведение как выходной сигнал циркадных часов комнатного воробья ( Passer Domesticus ). Он продемонстрировал, что фотоувлечение может происходить в отсутствие оптических нейронов, что является свидетельством наличия внеретинальных фоторецепторов, связанных с циркадными часами Домашнего Воробья. [ 11 ] В этом эксперименте домашние воробьи с двусторонней энуклеацией подвергались искусственному циклу света и темноты. Их держали в постоянной темноте, чтобы определить период их свободного бега, а затем позволяли использовать световые сигналы. Локомоторную активность регистрировали, наблюдая за поведением воробьев при посадке. Он проверил три возможные мешающие переменные: (1) колебания температуры, (2) фрагменты сетчатки после энуклеации, оставшиеся в глазу, и (3) эктопаразиты, которые могут передавать световую информацию посредством своих движений по коже птиц. Чтобы изучить влияние температуры на циркадные ритмы, Менакер подверг энуклеированных воробьев воздействию электролюминесцентной панели. Менакер обрабатывал воробьев антипаразитарным средством Dry-Die, чтобы устранить любые возможные последствия переноса света эктопаразитами. Поскольку воробьи не увлекались во время тестов на колебания температуры, а воробьи оставались вовлеченными в течение 10 месяцев после энуклеации, точки, в которой любой избыток функциональной сетчатки мог бы деградировать, Менакер исключил эти возможные мешающие переменные. [ 8 ] Лаборатория Менакера пришла к выводу, что воробьи способны улавливать световые сигналы окружающей среды. Эти результаты демонстрируют, что световые рецепторы сетчатки не необходимы для фотоувлечения , что указывает на наличие внеретинальных фоторецепторов , вносящих вклад в циркадную локомоторную активность. Результаты Менакера на энуклеированных воробьях соответствовали правилу Ашоффа , и он пришел к выводу, что сетчатка и внеретинальные рецепторы вносят вклад в процесс фотоувлечения.
Шишковидная железа как место расположения циркадного осциллятора у домового воробья
[ редактировать ]В 1979 году Менакер и Натилль Хедрик Циммерман расширили предыдущую работу Менакера с домашними воробьями, исследуя влияние шишковидной железы и гипоталамуса на циркадные ритмы. Они пересадили шишковидную ткань одного воробья в переднюю камеру глаза аритмичного воробья, подвергшегося пинеалэктомии. Перед процедурой трансплантации птиц-доноров переводили на фотопериод 12:12 свет:темнота . Это позволило им сравнить начало активности доноров до трансплантации шишковидной железы и реципиентов после трансплантации. У ранее аритмичных воробьев после трансплантации шишковидной ткани ритмичность восстанавливалась. Фактически, их восстановленные циркадные колебания напоминали паттерн циркадных колебаний двигательной активности воробьев-доноров. У 20% воробьев, перенесших успешные трансплантации, наблюдалась временная аритмия в постоянной темноте в течение периода от 10 до 100 дней, которая не всегда распределялась равномерно в течение 24-часовых суток; однако воробьи со временем снова стали ритмичными. [ 12 ] Менакер пришел к выводу, что шишковидная железа является движущим генератором в многокомпонентной системе.
Открытие мутации тау у золотистых хомяков
[ редактировать ]В 1988 году Мартин Ральф и Менакер по счастливой случайности наткнулись на тау-мутанта-самца золотого хомячка в поставке от их коммерческого поставщика, компании Charles River Laboratories , циркадный период которого был значительно короче, чем характерный для этой породы. Эти золотые хомяки известны своим узким диапазоном периодов, типичная средняя продолжительность которых составляет 24 часа. [ 13 ] Таким образом, вместо того, чтобы игнорировать этого аномального хомяка-самца, Менакер провел эксперименты по разведению для получения гомозиготных тау-мутантов с периодом 20 часов и гетерозиготных тау-мутантов с периодом 22 часа. Характер наследования этого укороченного тау-белка указывает на то, что генетическая причина этого фенотипа связана с единственной аллелью, что обеспечивает генетический подход к определению биологического механизма. [ 14 ] В результате этого случайного генетического скрининга был получен первый образец, который можно было изучить с целью генетического понимания циркадных механизмов млекопитающих.
Первым важным открытием этого штамма было то, что осциллятор должен был располагаться в супрахиазматическом ядре (SCN). [ 14 ] Чтобы проверить этот вывод, Менакер и его коллеги провели эксперименты, в ходе которых SCN от тау-мутантного хомячка был трансплантирован через нервный трансплантат хомячку дикого типа с удаленным SCN. После этой процедуры у бывшего хомяка дикого типа наблюдались укороченные месячные, напоминающие тау-мутант. Этот результат привел к выводу, что SCN достаточен и необходим для циркадных ритмов млекопитающих. [ 14 ]
Дальнейшее исследование СХЯ как центральной структуры циркадных ритмов Сильвером и др. обнаружили, что СХЯ может контролировать циркадный ритм с помощью диффузного сигнала. [ 15 ] Они трансплантировали SCN, как это ранее сделал Менакер, но инкапсулировали трансплантат, предотвращая тем самым рост мутантных нейронов SCN. Даже при таком ограничении SCN у хомяка дикого типа наблюдался более короткий период, соответствующий периоду SCN, пожертвованного мутантным тау-хомячком, что позволяет предположить, что SCN испускает диффузионные факторы для контроля циркадных ритмов. [ 15 ] В том же году Джанлука Тозини и Менакер также определили, что сетчатка хомяка, культивированная in vitro, обеспечивает постоянный циркадный ритм, измеряемый уровнем мелатонина. [ 16 ] Это говорит о том, что существует несколько осцилляторов или несколько нейронов, составляющих один осциллятор, достаточный для циркадных сигналов.
Молекулярная идентификация тау локуса
[ редактировать ]До сих пор было неясно, в каком именно генетическом локусе была обнаружена тау-мутация и на какой белок она повлияла. В 2000 году Менакер сотрудничал с другими учеными в этой области, чтобы использовать генетически направленный анализ репрезентативных различий (GDRDA), новый метод молекулярной генетики, который позволил им достичь этой цели. [ 17 ]
GDRDA работает, сначала генерируя полиморфные генетические маркеры для моногенного признака (которым уже доказано является тау), который можно напрямую идентифицировать в геноме. Это делается путем отделения потомства от скрещивания на основе интересующего фенотипа и последующего создания ампликонов объединенной ДНК из каждой группы. С помощью этих групп амплифицированной ДНК можно определить, какие локусы обогащены группой, проявляющей интересующий фенотип. Эти обогащенные локусы являются генетическими маркерами интересующего признака.
Генетические маркеры тау-мутантов картированы на хромосоме 22. Областью консервативной синтении был ген казеинкиназы I эпсилон (CKIe). Это согласуется с гомологией CKIe с дрозофилы геном контроля циркадных ритмов doubletime ( dbt ). В этой работе также было показано, что CK1e может взаимодействовать с белком PERIOD млекопитающих in vitro и влиять на экспрессию Per1 . Благодаря этой работе лаборатория Такахаши успешно подтвердила генетический тау- мутант, обнаружив пораженный локус, и впоследствии создала модель взаимодействия циркадных белков, с помощью которой можно объяснить эффекты тау-мутации.
Установление чувствительного к метамфетамину циркадного осциллятора (MASCO) у мышей
[ редактировать ]Хотя предыдущие исследования показали, что метамфетамин (MAP) оказывает значительное влияние на циркадное поведение крыс, предполагая наличие SCN-независимого, MAP-чувствительного циркадного осциллятора (MASCO), Менакер и его коллеги решили проверить MASCO на мышах. [ 18 ] В работе, проделанной Менакером и его коллегами, изучалось влияние хронической экспрессии MAP на две линии интактных и пораженных SCN мышей в условиях постоянной темноты и постоянного освещения.
MAP в питьевой воде вызывал циркадную двигательную ритмику у мышей с поражением SCN. После удаления MAP свободный локомоторный ритм сохранялся в течение четырнадцати циклов. Это исследование также показало, что небольшое увеличение MAP приводило к увеличению ежедневной активности при беге на колесе и продолжительности циркадного периода у интактных мышей и мышей с поражением SCN в условиях постоянной темноты и постоянного освещения. Наблюдения Менакера и его коллег показывают, что MASCO, циркадный осциллятор, функционирует отдельно от «главных часов» СХЯ и достаточен для контроля локомоторного циркадного ритма.
Это исследование опровергает гипотезу механизма MASCO «песочные часы», предложенную Руисом и др. Эта гипотеза утверждает, что спонтанное потребление MAP из питьевой воды грызунами приводит к продолжительным приступам активности, за которыми следует сон. Цикл усиливается, когда животное просыпается и снова пьет. [ 19 ] Менакер и его коллеги протестировали аритмичных мышей с поражением SCN в постоянной темноте и обнаружили, что, когда MAP больше не потреблялся через ритмические интервалы, постоянные ритмы в двигательном поведении все еще обнаруживались. В другом исследовании MAP чередовали с водой через день, и локомоторный ритм сохранялся в те дни, когда употребляли только воду. Оба эти открытия ясно показали, что гипотеза о «песочных часах» механизма MASCO недействительна. [ 20 ]
Молекулярный механизм MASCO
[ редактировать ]Менакер и его коллеги исследовали, влияет ли MASCO на петлю молекулярной обратной связи, лежащую в основе принятой в настоящее время модели циркадной ритмичности у млекопитающих. Это исследование было проведено путем лечения мышей с аритмией, у которых отсутствуют или имеются мутации в различных генах в этой петле обратной связи, дозами MAP. Эти гены включали мутации и делеции Per1, Per2, Cry1, Cry2, Bmal1, Npas2, CLOCK и CK1e. Все эти мутанты продолжали реагировать и демонстрировать изменения в свободных ритмах в присутствии MAP, несмотря на мутационные разрывы в петле обратной связи циркадных колебаний. У этих аритмичных животных, независимо от мутации или нокаута генов критических часов, MAP восстанавливал ритм циркадных свойств. Это предполагает, что молекулярный механизм MASCO радикально отличается от известной и принятой модели циркадных колебаний у млекопитающих, и петля обратной связи не является необходимой для генерации циркадной локомоторной ритмичности с помощью MAP. [ 21 ]
Более поздняя работа
[ редактировать ]Лабораторная группа Менакера в Университете Вирджинии занималась организацией циркадных систем у позвоночных. Лаборатория работает с трансгенной крысиной моделью с геном Per1, связанным с репортером люциферазы, для отслеживания циркадных паттернов экспрессии гена Per1 в мозге и периферических тканях. Они ожидают, что эти данные будут актуальны, если часы во всех тканях остаются синхронными с изменением светового цикла и сигналами, связанными с часами, от мозга к периферическим тканям [1] .
Менакер обнаружил еще одного хомяка-мутанта, на этот раз показавшего период свободного бега в течение 25 часов в условиях постоянной темноты. [ 22 ] Аспирантка Менакера, Эшли Мур, работала ассистентом преподавателя на курсе по поведению животных у своего коллеги, когда студентка бакалавриата настояла на обмене своего хомяка на менструального цикла, более похожего на месячные хомяков ее одноклассников. Менакер скрестил этого хомяка-мутанта с тремя разными самками, чтобы получить пометы с мендалианским соотношением мутантов дикого типа и гетерозиготных мутантов. Впоследствии он вывел гомозиготных мутантов с периодом автономного развития 28 часов. Лаборатория Менакера в настоящее время сотрудничает с лабораторией молекулярной биологии Карлы Грин в Юго-западном медицинском центре Техасского университета для дальнейшего изучения этой мутантной линии хомяков. [ 22 ]
Награды и почести [ 7 ]
[ редактировать ]- Уильям Грейг Лэфэм, научный сотрудник Принстонского университета , 1957–1958 годы.
- Научный сотрудник Национального научного фонда, Принстонский университет , 1958–1959 годы.
- НИЗ, постдокторская стипендия Национального научного фонда, Гарвардский университет , 1960–1962 годы.
- Премия за развитие карьеры, Национальные институты здравоохранения , 1970–1975 годы.
- Стипендия Гуггенхайма, Университет Монпелье , Франция, 1971–1972 годы.
- Член Американской ассоциации содействия развитию науки , избран в 1983 г.
- Бенджамин Микер, приглашенный профессор, Бристольский университет , Великобритания, 1986 г.
- Профессор биологии Содружества, Университет Вирджинии , 1987–?
- Сотрудник Японского общества содействия науке , 1992 г.
- Член Американской академии искусств и наук , избран в 1999 г.
- Премия за заслуги перед жизнью, Американское общество фотобиологии, 2002 г.
- Выдающиеся ученые и промышленники Вирджинии: Премия за жизненные достижения в науке, 2003 г.
- Премия Питера К. Фаррелла в области медицины сна, Гарвардской медицинской школы , 2007 г. отделение медицины сна
- Премия Университета Вирджинии за выдающемуся ученому, 2009 г.
- Гронингенского университета , 2009 г. Почетный доктор
- Фонд наук о жизни Хонма, Саппоро, Япония, премия Ашоффа-Хонмы, 2009 г.
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Кончина Майкла Менакера | SRBR: Общество исследования биологических ритмов» .
- ^ «Использование PubMed». Национальный центр биотехнологической информации. Национальная медицинская библиотека США, веб-сайт. 23 апреля 2013 г.
- ^ Jump up to: а б с д Менакер, Майкл. «Кафедра биологии Университета Вирджинии» .
- ^ Jump up to: а б Рефинетти, Роберто. Циркадная физиология. Бока-Ратон: CRC/Taylor & Francisco Group, 2006. Печать.
- ^ Jump up to: а б с «Майкл Менакер» . Информационная система EUCLOCK . Проверено 16 апреля 2013 г.
- ^ МЕНАКЕР, МИХАИЛ (17 октября 1959 г.). «Эндогенные ритмы температуры тела у спящих летучих мышей». Природа . 184 (4694): 1251–1252. Бибкод : 1959Natur.184.1251M . дои : 10.1038/1841251a0 . S2CID 4152050 .
- ^ Jump up to: а б F1000Прайм. «Майкл Менакер» . ООО «Факультет 1000» . Проверено 24 апреля 2013 г.
{{cite web}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б Менакер, Майкл. Экстраретинальное восприятие света у воробья, I. Смещение биологических часов», Proc Natl Acad Sci USA , 1968, 15 февраля; 59 (2): 414-421.
- ^ Ральф, Мартин; Майкл Менакер (1988). «Мутация циркадной системы у золотых хомяков». Наука . 241 (4870): 1225–1227. Бибкод : 1988Sci...241.1225R . дои : 10.1126/science.3413487 . ПМИД 3413487 .
- ^ «Химические и генетические манипуляции циркадными системами :: Контакт» . Архивировано из оригинала 3 февраля 2014 года . Проверено 13 апреля 2013 г.
- ^ Беллингем, Джеймс и Рассел Г. Фостер. Опсины и фотоувлечение млекопитающих. Исследования клеток и тканей 309.1 (2002): 57-71.
- ^ Циммерман Н.Х., Менакер М. Шишковидная железа: кардиостимулятор в циркадной системе домашнего воробья. Учебник Национальной академии наук. Наука США. 1979, февраль; 76(2): 999-1003.
- ^ Питтендри, К.С., Даан, С. Функциональный анализ циркадных кардиостимуляторов у ночных грызунов. Дж. Комп. Физиол. 1976;106:333-355.
- ^ Jump up to: а б с Ральф М.Р., Фостер Р.Г., Дэвис, Ф.К. Менакер, М. Трансплантированное супрахиазматическое ядро определяет циркадный период», Science 1990, 23 февраля;247(4945):975-8.
- ^ Jump up to: а б Сильвер, Рэй и др. «Диффузионный сигнал связи от трансплантированного супрахиазматического ядра, контролирующий циркадные локомоторные ритмы». Nature 382.6594 (1996): 810-813.
- ^ Тосини, Джанлука и Майкл Менакер. «Циркадные ритмы в культивированной сетчатке млекопитающих». Science 272.5260 (1996): 419-421.
- ^ Лоури, Филипп Л. и др. «Позиционное синтенное клонирование и функциональная характеристика циркадной мутации тау у млекопитающих». Science 288.5465 (2000): 483-491.
- ^ Хонма, С., Ясуда, Т., Ясуи, А., ван дер Хорст, GTJ, Хонма, К. Циркадные поведенческие ритмы у мышей с двойным дефицитом Cry1/Cry2, вызванным метамфетамином. Биол Ритмы. 2008, февраль; 23(1): 91-94.
- ^ Руис, Дж. Ф., Байс, Дж. П., Камбрас, Т., Ритвельд В. Дж. Влияние циклов света/темноты и периодической принудительной активности на ритмы, индуцированные метамфетамином, у интактных и пораженных SCN крыс: объяснение с помощью модели песочных часов. Физиологическое поведение. 1990 год; 47:917-929
- ^ Татароглу О., Дэвидсон А.Дж., Бенвенуто Л.Дж., Менакер М. Чувствительный к метамфетамину циркадный осциллятор (MASCO) у мышей. Биоритмы. 2006, июнь; 21(3): 185–194.
- ^ Мохок Дж. А., Баер М. Л., Менакер М. Чувствительный к метамфетамину циркадный осциллятор не использует канонические гены часов » Proc Natl Acad Sci USA 2009, 3 марта; 1006 (9): 3519-2.
- ^ Jump up to: а б Министр рабочей силы Майкл. Личные интервью. 11 апреля 2013 г.
| Международный | |
|---|---|
| Национальный | |
| Другой | |
