Джозеф Такахаши

Джозеф С. Такахаши
Рожденный	16 декабря 1951 г. ( 1951-12-16 ) года ) ( 72 Токио, Япония
Национальность	Американский
Альма-матер	Суортморский колледж Университет Орегона
Известный	Открытие CLOCK гена
Награды	Премия У. Олдена Спенсера (2001)
Научная карьера
Поля	Генетика Нейробиология
Учреждения	ЮТ ​​Юго-Западный Медицинский институт Говарда Хьюза

Джозеф С. Такахаши — американский нейробиолог и генетик японского происхождения . Такахаши — профессор Юго-Западного медицинского центра Техасского университета , а также исследователь Медицинского института Говарда Хьюза . Исследовательская группа Такахаши открыла генетическую основу млекопитающих циркадных часов в 1994 году и идентифицировала ген часов в 1997 году. Такахаши был избран членом Национальной академии наук в 2003 году.

Биография

Такахаши окончил среднюю школу Ричарда Монтгомери в Роквилле, штат Мэриленд, в 1970 году. Такахаши учился в Суортмор-колледже и получил степень по биологии в 1974 году. Он работал с Патрисией ДеКурси в Университете Южной Каролины в течение года после окончания учебы, а затем подал заявку на работу с Майклом Менакером в Техасском университете в Остине . В конце концов Менакер перешел в Университет Орегона , где Такахаши получил докторскую степень по неврологии. в 1981 году.

Такахаши в течение двух лет работал научным сотрудником в Национальном институте психического здоровья под руководством Мартина Заца, прежде чем в 1983 году занял должность преподавателя на кафедре нейробиологии и физиологии Северо-Западного университета , где он проработал 26 лет. Такахаши присоединился к профессорско-преподавательскому составу Юго-западного медицинского центра Техасского университета в Далласе в 2008 году в качестве заслуженного заведующего кафедрой неврологии имени Лойда Б. Сэндса. Такахаши также является членом Научно-консультативного совета Hypnion Inc., компании, занимающейся разработкой новых методов лечения заболеваний центральной нервной системы, влияющих на сон и бодрствование, а также нарушений циркадных ритмов. Он также является членом редакционной коллегии журналов Neuron , Physiological Genomics и Journal of Biological Rhythms .

Вклад в исследования

Исследования SCN — циркадного водителя ритма

В начале 1980-х годов Такахаши и Менакер изучали шишковидной железы систему культивирования птиц in vitro , чтобы понять циркадные колебания, и продемонстрировали, что супрахиазматическое ядро ​​(SCN) гипоталамуса , который был идентифицирован как центр управления циркадными ритмами у млекопитающих, играл ту же роль и у птиц. Авторы также сотрудничали с ДеКурси и использовали хомяков, чтобы продемонстрировать, что система фоторецепторов, ответственная за синхронизацию циркадных ритмов, отличается от системы зрительной системы.

В 2010 году Такахаши, Бур и Ю исследовали возможность влияния колебаний температуры на биологические осцилляторы. Открытие того, что главный циркадный водитель ритма, надежный генератор, который обычно подхватывается только циклами света/темноты в окружающей среде, также способен подстраиваться под колебания температуры при изоляции in vitro, указывает на то, что сброс температуры является фундаментальным свойством всех часов млекопитающих и, вероятно, работает. посредством высококонсервативного механизма во всех клетках млекопитающих. Это также предполагает, что ритмы температуры тела, контролируемые SCN у гомойотермных млекопитающих, являются потенциальным механизмом, с помощью которого главные часы могут синхронизировать циркадные осцилляторы в тканях по всему телу.

Исследования циркадных свойств часовых генов млекопитающих

Исследования Такахаши привели ко многим открытиям в понимании того, как циркадные часы млекопитающих влияют на физиологию и отношения с окружающей средой. В 1993 году Такахаши и Майкл Гринберг изучили механизмы вовлечения супрахиазматических ядер млекопитающих в световые циклы окружающей среды. Они исследовали взаимосвязь между фосфорилированным циклическим аденозинмонофосфатным белком, связывающим ответный элемент ( CREB ), и транскрипцией c-fos , белком, ранее указанным как компонент пути фототического захвата. Используя иммунопреципитацию , Такахаши и Гринберг смогли показать, что индуцированное светом фосфорилирование CREB происходит только в ночное время. Учитывая, что было показано, что CREB регулирует транскрипцию c-fos в клетках феохромоцитомы PC12 , Takahashi и Greenberg смогли заключить, что фосфорилирование CREB в SCN может играть важную роль в уносе света у млекопитающих.

После исследования in vitro системы культуры шишковидной железы, используемой для понимания циркадных колебаний, ограничения системы культуры клеток стали очевидны, и Такахаши сменил методы, чтобы начать использовать передовую генетику и позиционное клонирование — инструменты, которые не требуют глубоких знаний основного механизма — понять генетические и молекулярные основы циркадных ритмов. Используя мутировавшие линии мышей, Такахаши и его коллеги выделили линии с аномальной длиной периода и открыли часовой ген в 1994 году. В 1997 году они клонировали ген циркадных часов млекопитающих .

В 2000 году Такахаси сделал то, что он называет одним из своих самых значительных вкладов в эту область, а именно клонирование мутантного гена тау , идентифицированного в 1988 году Менакером и Мартином Ральфом . С момента своего открытия в 1988 году ген тау тщательно изучался, однако из-за ограниченности геномных ресурсов хомяков, организма, в котором он был обнаружен, существовала проблема, препятствующая дальнейшему изучению. С помощью генетически направленного репрезентативного анализа различий (GDRDA) были обнаружены фрагменты ДНК, различающиеся между мутантными и дикими хомяками. Обладая этой информацией, Такахаши затем применил позиционное синтенное клонирование, чтобы идентифицировать синтению с геномом человека. Это показало, что этот ген тесно связан с геном doubletime (dbt) у дрозофилы и казеинкиназой 1 эпсилон (CKIe) у людей, оба из которых взаимодействуют с уровнями PER и регулируют их .

Нециркадные фенотипы часов мышей-мутантов

С момента выявления мутанта часов в 1994 году Такахаши продолжил свои исследования этой мутации и применил ее для изучения клинических расстройств, таких как нерегулярный гомеостаз сна и ожирение.

В 2000 году он и его коллеги из Northwestern обнаружили, что мыши, мутировавшие по часам, спят за ночь на 1–2 часа меньше, чем мыши дикого типа. Кроме того, поскольку у этих мышей отсутствует циркадная система, которая регулирует консолидированный сон в определенное время суток, сон у часовых мутантов распределен в течение дня как в циклах света и темноты, так и в полной темноте. Эта мутация приводит к уменьшению количества быстрого сна и увеличению времени, проводимого в более ранних фазах сна.

В 2005 году он сотрудничал с Джозефом Бассом и сообщил о влиянии мутаций в часовом гене на метаболизм и физиологию мышей. Их эксперименты сравнили прибавку веса у мышей-мутантов Clock с таковыми у контрольных мышей и показали, что мутантные мыши с большей вероятностью набирают вес. Такое открытие побудило их продолжить исследование роли часового гена в обеспечении аппетита и энергии. У мышей-мутантов Clock они сообщили о снижении уровня орексина , нейропептида, участвующего в регуляции питания. Этот результат является еще одним доказательством того, что часовой ген оказывает глубокое влияние на метаболические процессы у мышей.

С тех пор было обнаружено, что сам метаболизм играет роль в регуляции часов. В 2009 году Джозеф Басс в сотрудничестве с группой Такахаши обнаружил, что никотинамидфосфорибозилтрансфераза (NAMPT) опосредует синтез метаболического кофермента никотинамидадениндинуклеотида (NAD). ⁺ ), которые колеблются в суточном цикле, могут играть важную роль в регулировании циркадной активности. Путем измерения колебаний НАМПТ и НАД. ⁺ уровней в печени как дикого типа, так и мутантных мышей, они определили, что колебания NAMPT регулируют НАД. ⁺ который, в свою очередь, регулирует деацетилазу SIRT1.

Продолжение исследований мутагенеза

С помощью экранов мутагенеза (прямая генетика) были обнаружены как так и часы. мыши-мутанты, и тау-мутантный хомяк. Лаборатория Такахаши продолжает использовать этот метод, чтобы привести к открытию роли циркадных часов в зрении, обучении, памяти, стрессе и зависимости, а также других поведенческих свойствах.

В 2007 году Такахаши и его коллеги из Northwestern провели скрининг мутагенеза на мышах в поисках изменений в циркадных колебаниях и впоследствии идентифицировали мутанта, которого они назвали сверхурочным ( Ovtm ). Используя позиционное клонирование , генетическую комплементацию и гибридизацию in-situ, Такахаши и его коллеги обнаружили, что Ovtm представляет собой точечную мутацию , которая вызывает потерю функции FBXL3 — белка F-box — и экспрессируется по всему мозгу и в SCN . Анализируя экспрессию известных генов циркадных часов у мутантов Ovtm , они наблюдали заметное снижение уровней белков PER1 и PER2 и мРНК в мозге и значительное снижение только уровней мРНК Cry2 . Такахаши и его коллеги предположили, что FBXL3 является местом-мишенью для деградации белка CRY2, что объясняет относительно нормальные уровни белка CRY2. Отрицательная обратная связь со стороны других элементов циркадных часов может привести к примерно 26-часовому периоду свободного бега, наблюдаемому у Ovtm . мышей

Награды и признание

• Премия Хонмы в области исследований биологических ритмов - 1986 г.
• Шестая премия CU Ariens Kappers от Нидерландского общества развития наук, медицины и хирургии - 1995 г.
• Премия У. Олдена Спенсера в области неврологии Колледжа врачей и хирургов Колумбийского университета - 2001 г.
• Премия Грубера в области нейробиологии – 2019

Известные статьи

• Витатерна, Миннесота; Кинг, ДП; Чанг, AM; Корнхаузер, Дж. М.; Лоури, Польша; Макдональд, доктор юридических наук; Дав, ВФ; Пинто, Л.Х.; Турек, ФРВ; Такахаши, Дж. С. (1994). «Мутагенез и картирование мышиного гена Clock, необходимого для циркадного поведения» . Наука . 264 (5159): 719–725. Бибкод : 1994Sci...264..719H . дои : 10.1126/science.8171325 . ПМЦ   3839659 . ПМИД   8171325 .
• Король, Дэвид; Чжао, Ялян; Сангорам, Ашвин; Вильсбахер, Лиза; Танака, Монуру; Анточ, Марина; Стивс, Томас; Витатерна; Корнхаузер; Лоури, Филипп; Турек, Фред; Такахаши, Дж. С. (1997). мыши «Позиционное клонирование гена циркадных часов » . Клетка . 89 (4): 641–653. дои : 10.1016/S0092-8674(00)80245-7 . ПМЦ   3815553 . ПМИД   9160755 .
• Гекакис, Николас; Стакнис, Дэвид; Нгуен, Хьюберт Б.; Дэвис, Фред К.; Вильсбахер, Лиза Д.; Кинг, Дэвид П.; Такахаши, Джозеф С.; Вайц, Чарльз Дж. (5 июня 1998 г.). «Роль белка CLOCK в циркадном механизме млекопитающих». Наука . 280 (5369): 1564–1569. Бибкод : 1998Sci...280.1564G . дои : 10.1126/science.280.5369.1564 . ПМИД   9616112 .
• Ю, Сын Хи; Ямадзаки, Шин; Лоури, Филипп; Симомура, Кадзухиро; Ко, Кэролайн; Бур, Итан; Сепка, Сандра; Хон, Хи Гён; и др. (12 февраля 2004 г.). «Отчеты о циркадной динамике PERIOD2::LUCIFERASE в режиме реального времени выявляют постоянные циркадные колебания в периферических тканях мыши» . ПНАС . 101 (15): 5339–5346. Бибкод : 2004PNAS..101.5339Y . дои : 10.1073/pnas.0308709101 . ПМЦ   397382 . ПМИД   14963227 .
• Рэмси К.М., Ёсино Дж., Брейс К.С., Абрассарт Д., Кобаяши Ю., Марчева Б., Хонг Х.К., Чонг Дж.Л., Бур Э.Д., Ли С., Такахаши Дж.С., Имаи С., Басс Дж. (2009). «Цикл обратной связи по циркадным часам посредством биосинтеза НАД+, опосредованного NAMPT» . Наука . 324 (5927): 651–4. Бибкод : 2009Sci...324..651R . дои : 10.1126/science.1171641 . ПМЦ   2738420 . ПМИД   19299583 . В этой статье обсуждается циркадный цикл Clock-Bmal, активирующий транскрипцию белков Cry1, 2 и Per, который подавляет транскрипцию Clock-Bmal, создавая ежедневный цикл транскрипции и активации каналов. В частности, Такахаши изучает уровни НАД+ и NAMPT в печени.
• Дж, Басс; Дж. С., Такахаши (3 декабря 2010 г.). «Циркадная интеграция метаболизма и энергетики» . Наука . 330 (6009): 1349–1354. Бибкод : 2010Sci...330.1349B . дои : 10.1126/science.1195027 . ПМЦ   3756146 . ПМИД   21127246 .

Внешние ссылки

• Домашняя страница Юго-Западного Юта
• Домашняя страница Северо-Западного университета
• Домашняя страница ЧМИ
• PNAS Биография Джозефа С. Такахаши
• Цикл лекций «Заводные гены»