Липид-управляемые ионные каналы
| Липид-управляемый ионный канал Kir2.2 | |
|---|---|
 Тетрамерный Kir2.2 (серый след), связанный с четырьмя молекулами PIP2 (углерод: желтый; кислород: красный). Ионы калия (фиолетовые) показаны на открытом пути проводимости. Серые прямоугольники обозначают границу мембраны. | |
| Идентификаторы | |
| Символ | Кир2.2 |
| белок OPM | 3САУ |
Липид-управляемые ионные каналы представляют собой класс ионных каналов , проводимость ионов которых через мембрану напрямую зависит от липидов . Классически липиды представляют собой резидентные в мембране анионные сигнальные липиды, которые связываются с трансмембранным доменом на внутреннем листке плазматической мембраны и обладают свойствами классического лиганда. Другие классы липид-зависимых каналов включают механочувствительные ионные каналы, которые реагируют на напряжение, толщину и гидрофобное несоответствие липидов. Липидный лиганд отличается от липидного кофактора тем, что лиганд получает свою функцию путем диссоциации от канала, тогда как кофактор обычно получает свою функцию, оставаясь связанным. [1]
PIP 2- закрытые каналы
[ редактировать ]Фосфатидилинозит-4,5-бисфосфат (PIP 2 ) был первым и остается наиболее изученным липидом для воротных ионных каналов. PIP 2 представляет собой липид клеточной мембраны, и его роль в закрытии ионных каналов представляет собой новую роль для этой молекулы. [1] [2]
Kir - каналы : PIP 2 связывается и непосредственно активирует внутренние выпрямляющие калиевые каналы (Kir ) . [3] Липид связывается с четко определенным сайтом связывания лиганда в трансмембранном домене и заставляет спирали расширяться, открывая канал. Считается , что все члены суперсемейства калиевых каналов Kir непосредственно контролируются PIP. [1]
Каналы K v 7 : PIP 2 и напрямую активирует его связывается с K v 7.1 . [4] В том же исследовании было показано, что PIP 2 действует как лиганд. Когда канал был восстановлен в липидные везикулы с помощью PIP 2, канал открывался, когда PIP 2 опускался, канал закрывался. [4]
Каналы TRP : каналы TRP были, пожалуй, первым классом каналов, признанных липид-зависимыми. [5] PIP 2 регулирует проводимость большинства каналов TRP либо положительно, либо отрицательно. Для TRPV5 связывание PIP 2 с сайтом в трансмембранном домене вызвало конформационное изменение, которое, по-видимому, открыло путь проводимости, [6] предполагая, что этот канал является классически липидозависимым. Сайт, совместимый с PIP 2, был обнаружен в TRPV1, но не было показано, может ли липид сам по себе закрывать каналы. [2] Другими каналами TRP, которые напрямую связывают PIP 2, являются TRPM8 и TRPML. [7] [8] Прямая привязка не исключает влияния PIP 2 на канал косвенными механизмами.
PA-зависимые каналы
[ редактировать ]Фосфатидная кислота (ФК) недавно появилась как активатор ионных каналов. [9]
K 2p : PA напрямую активирует калиевые каналы TREK-1 через предполагаемый сайт в трансмембранном домене. Сродство PA к TREK-1 относительно слабое, но фермент PLD2 производит высокую локальную концентрацию PA для активации канала. [10] [11]
nAChR : PA также активирует nAChR в искусственных мембранах. Первоначально высокая концентрация ПА необходима для активации нАХР. [12] предположили, что родственный анионный липид может активировать канал, однако обнаружение локальной высокой концентрации PA, активирующей TREK-1, может свидетельствовать об обратном.
Kv : связывание PA также может влиять на среднюю точку активации напряжения (Vmid) для калиевых каналов, активируемых напряжением. [13] Истощение PA смещало Vmid на -40 мВ вблизи мембранного потенциала покоя, что могло открыть канал без изменения напряжения, что позволяет предположить, что эти каналы также могут быть липид-зависимыми. Было высказано предположение, что ПА-липиды неспецифически блокируют гомологичный канал бактерий KvAP. [14] но эти эксперименты не исключали, что анионный липид фосфатидилглицерин конкретно способствует гейтированию.
PG-закрытые каналы
[ редактировать ]Фосфатидилглицерин (PG) представляет собой анионный липид, который активирует многие каналы, включая большинство каналов, активируемых PA. Физиологический сигнальный путь недостаточно изучен, но PLD может продуцировать PG в присутствии глицерина. [15] предполагая, что тот же механизм, который, как полагают, генерирует локальные градиенты PA, может также генерировать высокие локальные градиенты PG.
каналы с ПК
[ редактировать ]GLIC : Липидный фосфатидилхолин (PC) связывается с внешним листком ионного канала, управляемого лигадой gleobacter ( GLIC и открывается. Общий анестетик пропофол связывается с той же областью белка, что и PC. [16] Считается, что конкуренция пропофола с липидом, т.е. вытеснение липида, ингибирует канал. [17]
Механочувствительные каналы
[ редактировать ]Специализированный набор механочувствительных ионных каналов открывается за счет деформации липидов в мембране в ответ на механическое воздействие. Считается, что теория, включающая липидную мембрану, называемая «силой липида», напрямую открывает ионные каналы. [18] Эти каналы включают бактериальные каналы MscL и MscS , которые открываются в ответ на литическое давление. Многим механочувствительным каналам для активности необходимы анионные липиды. [19]
Каналы также могут реагировать на толщину мембраны. Считается, что амфипатическая спираль, проходящая вдоль внутренней мембраны каналов TREK-1, ощущает изменения толщины мембраны и открывает канал. [20]
Активация за счет локализованной продукции липидов
[ редактировать ]Когда фермент образует комплекс с каналом, считается, что он производит лиганд вблизи канала в концентрациях, которые выше, чем лиганд в объемных мембранах. [10] Теоретические оценки предполагают, что начальная концентрация сигнального липида, образующегося вблизи ионного канала, вероятно, миллимолярна; [9] однако из-за теоретических расчетов диффузии липидов в мембране считалось, что лиганд диффундирует слишком быстро, чтобы активировать канал. [21] Однако Комольо и его коллеги экспериментально показали, что фермент фосфолипаза D2 связывается непосредственно с TREK-1 и производит PA, необходимый для активации канала. [10] Заключение Комольо и др. было экспериментально подтверждено, когда было показано, что константа диссоциации ПА для TREK-1 составляет 10 микромолярных, [11] a Kd значительно слабее объемной концентрации в мембране. В совокупности эти данные показывают, что PA должен быть локальным в концентрации около 100 микромолярных или более, что позволяет предположить, что диффузия липидов каким-то образом ограничена в мембране.
Активация путем транслокации мембранных белков
[ редактировать ]Теоретически ионные каналы могут активироваться путем их диффузии или доставки в высокие концентрации сигнального липида. [9] Механизм подобен образованию локальных высоких концентраций сигнального липида, но вместо изменения концентрации липида в мембране вблизи канала канал перемещается в область плазматической мембраны, которая уже содержит высокие концентрации сигнального липида. Изменение липидного состава канала может происходить гораздо быстрее и без изменения общей концентрации липидов в мембране.
Липидная конкуренция
[ редактировать ]Анионные липиды конкурируют за места связывания внутри ионного канала. Подобно нейротрансмиттерам, конкуренция антагониста обращает эффект агониста. В большинстве случаев PA оказывает эффект, противоположный PIP2. [9] Следовательно, когда PA связывается с каналом, который активируется PIP2, PA подавляет эффект PIP2. Когда PA активирует канал, PIP2 блокирует эффект блокировки каналов PA.
Этанол Когда этанол потребляется, фосфолипаза D включает этанол в фосфолипиды, образуя неприродный и долгоживущий липидный фосфатидилэтанол (PEth) в процессе, называемом трансфосфатидилированием. PEth конкурирует с PA, а конкуренция противостоит каналам TREK-1. Считается, что конкуренция PEth за калиевые каналы способствует анестезирующему эффекту этанола и, возможно, похмелью. [22]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с Хансен С.Б. (май 2015 г.). «Липидный агонизм: парадигма PIP2 лиганд-управляемых ионных каналов» . Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1851 (5): 620–8. дои : 10.1016/j.bbalip.2015.01.011 . ПМК 4540326 . ПМИД 25633344 .
- ^ Jump up to: а б Гао Ю, Цао Э, Юлиус Д, Ченг Ю (июнь 2016 г.). «Структуры TRPV1 в нанодисках раскрывают механизмы действия лигандов и липидов» . Природа . 534 (7607): 347–51. Бибкод : 2016Natur.534..347G . дои : 10.1038/nature17964 . ПМЦ 4911334 . ПМИД 27281200 .
- ^ Хансен С.Б., Тао X, Маккиннон Р. (август 2011 г.). «Структурная основа активации PIP2 классического внутреннего выпрямителя K+ канала Kir2.2» . Природа . 477 (7365): 495–8. Бибкод : 2011Natur.477..495H . дои : 10.1038/nature10370 . ПМК 3324908 . ПМИД 21874019 .
- ^ Jump up to: а б Сан Дж., Маккиннон Р. (январь 2020 г.). «Структурная основа модуляции и стробирования KCNQ1 человека» . Клетка . 180 (2): 340–347.е9. дои : 10.1016/j.cell.2019.12.003 . ПМК 7083075 . ПМИД 31883792 .
- ^ Бенхэм, CD; Дэвис, Дж. Б.; Рэндалл, AD (июнь 2002 г.). «Ваниллоидные и TRP-каналы: семейство липид-управляемых катионных каналов». Нейрофармакология . 42 (7): 873–88. дои : 10.1016/s0028-3908(02)00047-3 . ПМИД 12069898 . S2CID 29312985 .
- ^ Хьюз Т.Э., Пумрой Р.А., Язичи А.Т., Касимова М.А., Флак ЕС, Хьюн К.В. и др. (октябрь 2018 г.). «Структурные данные о стробировании TRPV5 эндогенными модуляторами» . Природные коммуникации . 9 (1): 4198. Бибкод : 2018NatCo...9.4198H . дои : 10.1038/s41467-018-06753-6 . ПМК 6179994 . ПМИД 30305626 .
- ^ Файн М., Шмиге П., Ли Х (октябрь 2018 г.). «2-опосредованная регуляция TRPML1 человека» . Природные коммуникации . 9 (1): 4192. doi : 10.1038/s41467-018-06493-7 . ПМК 6180102 . ПМИД 30305615 .
- ^ Инь Ю, Ле СК, Сюй А.Л., Борния М.Дж., Ян Х., Ли С.Ю. (март 2019 г.). «Структурные основы определения охлаждающего агента и липидов с помощью активируемого холодом канала TRPM8» . Наука . 363 (6430): eaav9334. дои : 10.1126/science.aav9334 . ПМК 6478609 . ПМИД 30733385 .
- ^ Jump up to: а б с д Робинсон К.В., Рохакс Т., Хансен С.Б. (сентябрь 2019 г.). «Инструменты для понимания наномасштабной липидной регуляции ионных каналов» . Тенденции биохимических наук . 44 (9): 795–806. дои : 10.1016/j.tibs.2019.04.001 . ПМК 6729126 . ПМИД 31060927 .
- ^ Jump up to: а б с Комольо Ю., Левитц Дж., Кинцлер М.А., Лесаж Ф., Исакофф Э.Ю., Сандоз Г. (сентябрь 2014 г.). «Фосфолипаза D2 специфически регулирует калиевые каналы TREK посредством прямого взаимодействия и локального производства фосфатидной кислоты» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (37): 13547–52. Бибкод : 2014PNAS..11113547C . дои : 10.1073/pnas.1407160111 . ПМК 4169921 . ПМИД 25197053 .
- ^ Jump up to: а б Кабанос С., Ван М., Хан Х, Хансен С.Б. (август 2017 г.). «2 Антагонизм каналов ТРЭК-1» . Отчеты по ячейкам . 20 (6): 1287–1294. дои : 10.1016/j.celrep.2017.07.034 . ПМЦ 5586213 . ПМИД 28793254 .
- ^ Хамуда А.К., Сангви М., Саулс Д., Мачу Т.К., член парламента Блэнтона (апрель 2006 г.). «Оценка потребности в липидах никотинового ацетилхолинового рецептора Torpedo Californica» . Биохимия . 45 (13): 4327–37. дои : 10.1021/bi052281z . ПМК 2527474 . ПМИД 16566607 .
- ^ Хайт Р.К., Баттервик Дж.А., Маккиннон Р. (октябрь 2014 г.). «Модуляция фосфатидной кислотой функции датчика напряжения Kv-канала» . электронная жизнь . 3 . doi : 10.7554/eLife.04366 . ПМК 4212207 . ПМИД 25285449 .
- ^ Чжэн Х, Лю В, Андерсон Л.Ю., Цзян QX (22 марта 2011 г.). «Липид-зависимое ворота потенциалзависимого калиевого канала» . Природные коммуникации . 2 (1): 250. Бибкод : 2011NatCo...2..250Z . дои : 10.1038/ncomms1254 . ПМК 3072105 . ПМИД 21427721 .
- ^ Ян С.Ф., Фрир С., Бенсон А.А. (февраль 1967 г.). «Трансфосфатидилирование фосфолипазой D» . Журнал биологической химии . 242 (3): 477–84. дои : 10.1016/S0021-9258(18)96298-8 . ПМИД 6022844 .
- ^ Боке, Николя; Нури, Хьюз; Бааден, Марк; Ле Пупон, Шанталь; Шанжё, Жан-Пьер; Деларю, Марк; Корринджер, Пьер-Жан (январь 2009 г.). «Рентгеновская структура пентамерного лиганд-управляемого ионного канала в явно открытой конформации». Природа . 457 (7225): 111–114. Бибкод : 2009Natur.457..111B . дои : 10.1038/nature07462 . ПМИД 18987633 .
- ^ Хеммингс ХК-младший; Ригельхаупт, премьер-министр; Кельц, МБ; Солт, К; Экенхофф, Р.Г.; Орсер, бакалавр; Гольдштейн, Пенсильвания (июль 2019 г.). «На пути к всестороннему пониманию механизмов действия анестетиков: десятилетие открытий» . Тенденции в фармакологических науках . 40 (7): 464–481. дои : 10.1016/j.tips.2019.05.001 . ПМК 6830308 . ПМИД 31147199 .
- ^ Тенг Дж., Лукин С., Анишкин А., Кунг С. (январь 2015 г.). «Принцип механочувствительности «сила от липидов» (FFL) в целом и по элементам» . Архив Пфлюгерса . 467 (1): 27–37. дои : 10.1007/s00424-014-1530-2 . ПМЦ 4254906 . ПМИД 24888690 .
- ^ Паул А.М., Ист Дж.М., Ли А.Г. (апрель 2008 г.). «Анионные фосфолипиды влияют на скорость и степень прохождения через механочувствительный канал MscL с большой проводимостью» . Биохимия . 47 (14): 4317–28. дои : 10.1021/bi702409t . ПМЦ 2566799 . ПМИД 18341289 .
- ^ Наебосадри А., Петерсен Э.Н., Кабанос С., Хансен С.Б. (2018). «Датчик толщины мембраны в каналах TREK-1 преобразует механическую силу». дои : 10.2139/ssrn.3155650 .
{{cite journal}}: Для цитирования журнала требуется|journal=( помощь ) - ^ Хильгеманн Д.В. (октябрь 2007 г.). «Локальные сигналы PIP(2): когда, где и как?». Архив Пфлюгерса . 455 (1): 55–67. дои : 10.1007/s00424-007-0280-9 . ПМИД 17534652 . S2CID 29839094 .
- ^ Чунг Х.В., Петерсен Э.Н., Кабанос С., Мерфи К.Р., Павел М.А., Хансен А.С. и др. (январь 2019 г.). «Молекулярная мишень для ограничения длины алкогольной цепи» . Журнал молекулярной биологии . 431 (2): 196–209. дои : 10.1016/j.jmb.2018.11.028 . ПМК 6360937 . ПМИД 30529033 .