Центросомный цикл
Центросомы являются основными центрами организации микротрубочек (MTOC) в клетках млекопитающих. [2] Нарушение регуляции центросом может вызвать ошибки в сегрегации хромосом и связано с анеуплоидией . Центросома состоит из двух ортогональных цилиндрических белковых сборок, называемых центриолями , которые окружены плотным аморфным белковым облаком перицентриолярного материала (PCM). [3] PCM необходим для зарождения и организации микротрубочек. [3] Центросомный цикл важен для обеспечения получения дочерними клетками центросомы после клеточного деления . По мере развития клеточного цикла центросома претерпевает ряд морфологических и функциональных изменений. Инициация центросомного цикла происходит на ранних стадиях клеточного цикла, чтобы к моменту митоза иметь две центросомы .
Поскольку центросома организует микротрубочки клетки, она связана с формированием митотического веретена, полярностью и, следовательно, формой клетки, а также со всеми другими процессами, связанными с митотическим веретеном. [2] Центриоль — это внутреннее ядро центросомы, и ее конформация обычно напоминает спицы колеса. У разных организмов он имеет несколько разную конформацию, но в целом его строение схоже. С другой стороны, растения обычно не имеют центриолей. [4]
Центросомный цикл состоит из четырех фаз, которые синхронизированы с клеточным циклом. К ним относятся: дупликация центросом во время фазы G1 и S-фазы , созревание центросом в фазе G2 , разделение центросом в митотической фазе и дезориентация центросом в поздней митотической фазе — фазе G1.
Синтез центриолей
[ редактировать ]Центриоли генерируются в новых дочерних клетках путем дублирования ранее существовавших центриолей в материнских клетках. Каждая дочерняя клетка наследует две центриоли (одну центросому), окруженные перицентриолярным материалом в результате клеточного деления. Однако две центриоли разного возраста. Это связано с тем, что одна центриоль происходит из материнской клетки, а другая реплицируется из материнской центриоли во время клеточного цикла. Можно различить две ранее существовавшие центриоли, поскольку материнская и дочерняя центриоли различаются как по форме, так и по функциям. [5] Например, материнская центриоль может образовывать ядра и организовывать микротрубочки, тогда как дочерние центриоли могут только образовывать ядра.
Во-первых, процентриоли начинают формироваться вблизи каждой ранее существовавшей центриоли по мере перехода клетки из фазы G1 в фазу S. [6] [7] [8] Во время фаз S и G2 клеточного цикла процентриоли удлиняются, пока не достигнут длины более старых материнских и дочерних центриолей. На этом этапе дочерняя центриоль приобретает характеристики материнской центриоли. Как только они достигают полной длины, новая центриоль и ее материнская центриоль образуют диплосому . Диплосома представляет собой жесткий комплекс, образованный ортогональной материнской и вновь образованной центриолью (теперь дочерней центриолью), который способствует процессам митоза. По мере возникновения митоза расстояние между материнскими и дочерними центриолями увеличивается до тех пор, пока, в соответствии с анафазой , диплосома не разрушается, и каждая центриоль не окружается собственным перицентриолярным материалом. [6]
Дупликация центросом
[ редактировать ]Регуляция клеточного цикла дупликации центросом
Предполагается, что центросомы реплицируются только один раз в каждом клеточном цикле и поэтому строго регулируются. [9] Было обнаружено, что центросомный цикл регулируется множеством факторов, включая обратимое фосфорилирование и протеолиз . [2] Он также подвергается специфическим процессам на каждом этапе деления клеток из-за жесткой регуляции, поэтому этот процесс настолько эффективен. [9]
Дупликация центросом жестко регулируется контролем клеточного цикла. Эта связь между клеточным циклом и центросомным циклом опосредована циклин-зависимой киназой 2 (Cdk2). Cdk2 представляет собой протеинкиназу (фермент), которая, как известно, регулирует клеточный цикл. [10] Было достаточно доказательств [11] [12] [13] [14] что Cdk2 необходим как для репликации ДНК , так и для дупликации центросом, которые являются ключевыми событиями в S-фазе. Также было показано [13] [15] [16] что Cdk2 образует комплексы как с циклином A, так и с циклином E , и этот комплекс имеет решающее значение для дупликации центросом. [10] Было предложено, чтобы три субстрата Cdk2 отвечали за регуляцию дупликации центриолей: нуклеофосмин (NPM/B23), CP110 и MPS1. [3] Нуклеофосмин обнаруживается только в нереплицированных центросомах, и его фосфорилирование с помощью Cdk2/циклина E удаляет NPM из центросом, инициируя образование процентриолов. [17] [18] CP110 представляет собой важный центросомный белок, который фосфорилируется как митотическим, так и интерфазным комплексом Cdk/циклин и, как полагают, влияет на дупликацию центросом в S-фазе. [19] MPS1 представляет собой протеинкиназу, которая необходима для контрольной точки сборки веретена, [19] и считается, что он, возможно, ремоделирует промежуточное звено с ядром SAS6 между разорванными материнскими и дочерними центриолями в пару белковых комплексов типа «колесо», на которых собираются процентриоли. [20]
Созревание центросом
[ редактировать ]Созревание центросом определяется как увеличение или накопление кольцевых комплексов γ-тубулина и других белков PCM в центросоме. [2] Это увеличение γ-тубулина дает зрелой центросоме большую способность образовывать ядра микротрубочек. Фосфорилирование играет ключевую регуляторную роль в созревании центросом, и считается, что Polo-подобные киназы (Plks) и Aurora киназы ответственны за это фосфорилирование. [21] Фосфорилирование нижестоящих мишеней Plks и Aurora A приводит к привлечению γ-тубулина и других белков, которые образуют PCM вокруг центриолей. [23]
Разделение центросом
[ редактировать ]В раннем митозе несколько моторных белков управляют разделением центросом. С наступлением профазы моторный белок динеин обеспечивает большую часть силы, необходимой для разделения двух центросом. Событие разделения фактически происходит при переходе G2/M и происходит в два этапа. На первом этапе разрушается связь между двумя родительскими центриолями. На втором этапе центросомы разделяются с помощью моторных белков микротрубочек. [2]
Центросомная дезориентация
[ редактировать ]Дезориентация центросом означает потерю ортогональности между материнскими и дочерними центриолями. [2] Как только происходит дезориентация, зрелая центриоль начинает двигаться к борозде расщепления. Было высказано предположение, что это движение является ключевым этапом отделения , конечной фазы клеточного деления. [21]
Редукция центросом
[ редактировать ]Редукция центросом — это постепенная потеря центросомных компонентов, происходящая после митоза и во время дифференцировки. [22] В циклических клетках после митоза центросома теряет большую часть своего перицентриолярного материала (PCM) и способности к зарождению микротрубочек. В сперме также структура центриолей изменяется в дополнение к потере PCM и способности к зарождению микротрубочек. [23]
Нарушение регуляции центросомного цикла
[ редактировать ]Неправильное развитие центросомного цикла может привести к неправильному количеству центросом и анеуплоидии, что в конечном итоге может привести к раку. Роль центросом в прогрессировании опухоли неясна. Неправильная экспрессия таких генов, как p53 , BRCA1 , Mdm2 , Aurora-A и сурвивин, вызывает увеличение количества центросом, присутствующих в клетке. Однако не совсем понятно, как эти гены влияют на центросому или как увеличение центросом влияет на прогрессирование опухоли. [24]
Центросомный цикл и болезни
[ редактировать ]Проблемы с центросомой могут иметь пагубные последствия для клетки, что может привести к заболеваниям организмов, в которых находятся клетки. Рак — это тщательно изученное заболевание, которое, как было обнаружено, связано с центросомой клетки. [2] Карликовость, микроцефалия и цилиопатии также недавно были генетически связаны с белками центросом. [25]
Считается, что центросомы связаны с раком из-за того, что они содержат белки-супрессоры опухолей и онкогены. Было обнаружено, что эти белки вызывают вредные изменения в центросомах различных опухолевых клеток. [26] Выделяют две основные категории изменений центросом: структурные и функциональные. Структурные изменения могут привести к изменению формы, размера, количества, положения или состава, в то время как функциональные изменения могут привести к проблемам с микротрубочками и митотическим веретенами, что становится вредным для клеточного деления. [26] Исследователи надеются, что воздействие на кариозные центросомальные белки может стать возможным лечением или профилактикой рака. [26]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Рисунок 1» . Аврора-А: производитель и разрушитель шпиндельных опор . Журнал клеточной науки. Архивировано из оригинала 11 мая 2012 года . Проверено 11 декабря 2012 г.
- ^ Jump up to: а б с д и ж г Меральди П., Нигг Э.А. (июнь 2002 г.). «Центросомный цикл» . Письма ФЭБС . 521 (1–3): 9–13. дои : 10.1016/S0014-5793(02)02865-X . ПМИД 12067716 . S2CID 43431231 .
- ^ Jump up to: а б с Лонкарек Дж., Ходжаков А. (февраль 2009 г.). «Ab ovo или de novo? Механизмы дупликации центриолей» . Молекулы и клетки . 27 (2): 135–42. дои : 10.1007/s10059-009-0017-z . ПМК 2691869 . ПМИД 19277494 .
- ^ Фу Дж., Хаган И.М., Гловер Д.М. (февраль 2015 г.). «Центросома и цикл ее дупликации» . Перспективы Колд-Спринг-Харбор в биологии . 7 (2): а015800. doi : 10.1101/cshperspect.a015800 . ПМЦ 4315929 . ПМИД 25646378 .
- ^ Пиль М., Нордберг Дж., Ойтенойер У., Борненс М. (февраль 2001 г.). «Центросомно-зависимый выход цитокинеза в клетках животных». Наука . 291 (5508): 1550–3. Бибкод : 2001Sci...291.1550P . дои : 10.1126/science.1057330 . ПМИД 11222861 . S2CID 23798310 .
- ^ Jump up to: а б Кретьен Д., Буэндиа Б., Фуллер С.Д., Карсенти Э. (ноябрь 1997 г.). «Реконструкция центросомного цикла по криоэлектронным микрофотографиям». Журнал структурной биологии . 120 (2): 117–33. дои : 10.1006/jsbi.1997.3928 . ПМИД 9417977 .
- ^ Курияма Р., Борисий Г.Г. (декабрь 1981 г.). «Центриольный цикл в клетках яичника китайского хомячка, определенный с помощью электронной микроскопии целиком» . Журнал клеточной биологии . 91 (3, часть 1): 814–21. дои : 10.1083/jcb.91.3.814 . ПМК 2112828 . ПМИД 7328123 .
- ^ Воробьев И.А. (июнь 1982 г.). «Центриоли в клеточном цикле. I. Эпителиальные клетки» . Журнал клеточной биологии . 93 (3): 938–49. дои : 10.1083/jcb.93.3.938 . ПМК 2112136 . ПМИД 7119006 .
- ^ Jump up to: а б Фудзита Х., Ёсино Ю., Чиба Н. (март 2016 г.). «Регуляция центросомного цикла» . Молекулярная и клеточная онкология . 3 (2): e1075643. дои : 10.1080/23723556.2015.1075643 . ПМЦ 4905396 . ПМИД 27308597 .
- ^ Jump up to: а б «Циклинзависимая киназа 2 CDK2 [Homo sapiens (человек)]» . Джин – NCBI . Проверено 1 декабря 2019 г.
- ^ Хинчклифф Э.Х., Ли С., Томпсон Э.А., Маллер Дж.Л., Слудер Г. (февраль 1999 г.). «Необходимость активности Cdk2-циклина E для повторного воспроизводства центросом в экстрактах яиц Xenopus». Наука . 283 (5403): 851–4. Бибкод : 1999Sci...283..851H . дои : 10.1126/science.283.5403.851 . ПМИД 9933170 .
- ^ Мацумото Ю., Хаяси К., Нисида Э. (апрель 1999 г.). «Циклин-зависимая киназа 2 (Cdk2) необходима для дупликации центросом в клетках млекопитающих» . Современная биология . 9 (8): 429–32. дои : 10.1016/S0960-9822(99)80191-2 . ПМИД 10226033 .
- ^ Jump up to: а б Меральди П., Лукас Дж., Фрай А.М., Бартек Дж., Нигг Э.А. (июнь 1999 г.). «Дупликация центросом в соматических клетках млекопитающих требует E2F и Cdk2-циклина А». Природная клеточная биология . 1 (2): 88–93. дои : 10.1038/10054 . ПМИД 10559879 . S2CID 24795991 .
- ^ Лейси К.Р., Джексон П.К., Стернс Т. (март 1999 г.). «Циклин-зависимый киназный контроль дупликации центросом» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (6): 2817–22. Бибкод : 1999PNAS...96.2817L . дои : 10.1073/pnas.96.6.2817 . ПМЦ 15852 . ПМИД 10077594 .
- ^ Хинчклифф Э.Х., Слудер Дж. (сентябрь 2001 г.). «Дупликация центросом: три киназы становятся победителями!». Современная биология . 11 (17): 698-701 рэндов. дои : 10.1016/S0960-9822(01)00412-2 . ПМИД 11553343 .
- ^ Мацумото Ю., Маллер Дж.Л. (октябрь 2004 г.). «Сигнал центросомной локализации в циклине E, необходимый для Cdk2-независимого входа в S-фазу». Наука . 306 (5697): 885–8. Бибкод : 2004Sci...306..885M . дои : 10.1126/science.1103544 . ПМИД 15514162 . S2CID 38404297 .
- ^ Окуда М., Хорн Х.Ф., Тарапор П., Токуяма Ю., Смулиан А.Г., Чан П.К. и др. (сентябрь 2000 г.). «Нуклеофосмин/B23 является мишенью CDK2/циклина E при дупликации центросом» . Клетка . 103 (1): 127–40. дои : 10.1016/S0092-8674(00)00093-3 . ПМИД 11051553 .
- ^ Токуяма Ю., Хорн Х.Ф., Кавамура К., Тарапор П., Фукасава К. (июнь 2001 г.). «Специфическое фосфорилирование нуклеофосмина на Thr (199) циклин-зависимой киназой 2-циклин E и его роль в дупликации центросом» . Журнал биологической химии . 276 (24): 21529–37. дои : 10.1074/jbc.M100014200 . ПМИД 11278991 .
- ^ Стуке В.М., Силье Х.Х., Арно Л., Нигг Э.А. (апрель 2002 г.). «Человеческая киназа Mps1 необходима для контрольной точки сборки веретена, но не для дупликации центросом» . Журнал ЭМБО . 21 (7): 1723–32. дои : 10.1093/emboj/21.7.1723 . ПМК 125937 . ПМИД 11927556 .
- ^ Пайк А.Н., Фиск Х.А. (апрель 2011 г.). «Сборка центриолей и роль Mps1: оправданный или необязательный?» . Отделение клеток . 6 :9. дои : 10.1186/1747-1028-6-9 . ПМЦ 3094359 . ПМИД 21492451 .
- ^ Русан Н.М., Роджерс Г.К. (май 2009 г.). «Функция центросомы: иногда меньше значит больше» . Трафик . 10 (5): 472–81. дои : 10.1111/j.1600-0854.2009.00880.x . ПМИД 19192251 .
- ^ Авидор-Рейсс Т., Хире А., Фишман Э.Л., Джо К.Х. (2015). «Атипичные центриоли при половом размножении» . Границы клеточной биологии и биологии развития . 3:21 . doi : 10.3389/fcell.2015.00021 . ПМЦ 4381714 . ПМИД 25883936 .
- ^ Хире А., Визует А.А., Давила Э., Авидор-Рейсс Т. (ноябрь 2015 г.). «Безастерная редукция во время спермиогенеза регулируется Plk4 и необходима для развития зиготы у дрозофилы» . Современная биология . 25 (22): 2956–63. дои : 10.1016/j.cub.2015.09.045 . ПМЦ 4654664 . ПМИД 26480844 .
- ^ Кунья-Феррейра I, Бенту I, Бетанкур-Диас М (май 2009 г.). «От нуля ко многим: контроль количества центриолей в развитии и заболеваниях» . Трафик . 10 (5): 482–98. дои : 10.1111/j.1600-0854.2009.00905.x . ПМИД 19416494 . S2CID 22512929 .
- ^ Нигг Э.А., Чаянек Л., Арквинт С. (август 2014 г.). «Цикл дупликации центросом в здоровье и болезни» . Письма ФЭБС . 588 (15): 2366–72. дои : 10.1016/j.febslet.2014.06.030 . ПМИД 24951839 .
- ^ Jump up to: а б с Ривера-Ривера Ю., Сааведра Х.И. (декабрь 2016 г.). «Центросома – перспективная мишень в борьбе с раком» . Биологические препараты: мишени и терапия . 10 : 167–176. дои : 10.2147/BTT.S87396 . ПМК 5167523 . ПМИД 28008224 .