Таутомицетин
 Структура тавтомицетина | |
| Идентификаторы | |
|---|---|
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| Химический | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 33 H 50 O 10 |
| Молярная масса | 606.753 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Таутомицетин является натуральным продуктом, сначала изолированным от Streptomyces griseochromogenes , бактерии, обнаруженной в почве провинции Чжэцзян, Китай. [ 1 ] Это также было позже найдено в Penicillium крапивке . [ 2 ] Это линейный поликетид, очень похожий по структуре с тавтомицином , оба из которых содержат уникальный диалкилмалеический ангидрид -фрагмент, который необходим для их фармакологической активности. [ 3 ] Таутомицетин является селективным ингибитором белковой фосфатазы 1 . [ 4 ]
Биосинтез
[ редактировать ]
Большая часть биосинтеза тавтомицетина была выведена. [ 5 ] Он синтезируется в S. griseochromogenes с помощью двух поликетид -синтаз I типа , обозначаемых модулями с названием TTNA и TTNB. После первоначальной нагрузки ацетил-КоА четыре метилмалонил-COA и три малонил-CoA добавляются попеременно последовательной конденсацией Claisen , за которым следует один этилмалонил-COA . Каждый кетон встроенной ацетатной группы селективно модифицируется кеторедуктазой (KR), дегидратазой (DH) или Enoylreductase (ER), как указано. Диалкил -малеиновый ангидрид -модити синтезируется отдельно восемью ферментами (ttnklmnoprs) и включается в растущий поликетид путем этерификации, опосредованной через TTNK в конце TTNA. Поликетид высвобождается из TTNB, тиоэстеразой TTNB -TE и подвергается окислению в положении C6, катализируемом ферментом TTNI. Наконец, это промежуточное соединение подвергается катализируемому ферментам декарбоксилирование дегидратации с образованием конечного соединения, тавтомицетина. [ Цитация необходима ]
Сообщалось об общем синтезе тавтомицетина. [ 6 ]
Фармакология
[ редактировать ]Было показано, что таутомицетин обладает антибиотикой и противогрибковой активностью. [ 7 ] Он также был идентифицирован как мощная белковая фосфатаза 1 (PP1) и ингибитор белковой фосфатазы 2A (PP2A) со значениями IC50 до 0,21 нм и 0,94 нм соответственно, самые низкие из более чем 40 ингибиторов фосфатазы природного продукта. [ 8 ] Кроме того, таутомицетин является мощным Т-клеточным иммунодепрессором [ 9 ] [ 10 ] и был исследован для лечения при трансплантации и трансплантации. [ 11 ] Он обладает полезными противоопухолевыми свойствами, вызывая апоптоз посредством ингибирования нескольких белковых каскадов при колоректальном раке и раке щитовидной железы. [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Cheng XC, Kihara T, Ying X, Uramoto M, Osada H, Kusakabe H, et al. (Январь 1989). «Новый антибиотик, тавтомицетин» . Журнал антибиотиков . 42 (1): 141–144. doi : 10.7164/антибиотики.42.141 . PMID 2921220 .
- ^ Сакуда С., Мики К., Китаока С., Реугджичахавалия М., Ямада Y (январь 1995 г.). «Выделение таутомицетина в качестве регулятора вторичного производства метаболита для Penicillium urticae». Биоссака, биотехнология и биохимия . 59 (1): 133–134. doi : 10.1271/bbb.59.133 . PMID 7765963 .
- ^ Cheng XC, Ubukata M, Isono K (июль 1990 г.). «Структура таутомицетина, диалкилмалеический ангидрид -ангидрид» . Журнал антибиотиков . 43 (7): 890–896. doi : 10.7164/антибиотики.43.890 . PMID 2387780 .
- ^ Choy MS, Swingle M, D'Arcy B, Abney K, Rusin SF, Kettenbach AN, et al. (Декабрь 2017). «PP1: комплекс таутомицетина выявляет путь к развитию PP1-специфических ингибиторов» . Журнал Американского химического общества . 139 (49): 17703–17706. doi : 10.1021/jacs.7b09368 . PMC 5729109 . PMID 29156132 .
- ^ Li W, Luo Y, Ju J, Rajski Sr, Osada H, Shen B (март 2009 г.). «Характеристика кластера генов биосинтеза биосинтеза тавтомицетина от Streptomyces griseochromogenes дает новое понимание биосинтеза ангидрида диалкилмалеического ангидрида» . Журнал натуральных продуктов . 72 (3): 450–459. doi : 10.1021/np8007478 . PMC 2967020 . PMID 19191560 .
- ^ Oikawa H (ноябрь 2002 г.). «Синтез специфических ингибиторов фосфатазы белков, тавтомицина и тавтомицетина к исследованию взаимоотношений структур-активности». Текущая лекарственная химия . 9 (22): 2033–2053. doi : 10.2174/0929867023368818 . PMID 12369869 .
- ^ Cheng XC, Kihara T, Ying X, Uramoto M, Osada H, Kusakabe H, et al. (Январь 1989). «Новый антибиотик, тавтомицетин» . Журнал антибиотиков . 42 (1): 141–144. doi : 10.7164/антибиотики.42.141 . PMID 2921220 .
- ^ Mitsuhashi S, Matsuura N, Ubukata M, Oikawa H, Shima H, Kikuchi K (сентябрь 2001 г.). «Таутомицетин является новым и специфическим ингибитором серинового/треонинового белка -фосфатазы типа 1, PP1». Биохимическая и биофизическая исследовательская коммуникация . 287 (2): 328–331. doi : 10.1006/bbrc.2001.5596 . PMID 11554729 .
- ^ Shim JH, Lee HK, Chang EJ, Chae WJ, Han JH, Han DJ, et al. (Август 2002). «Иммуносупрессивные эффекты тавтомицетина in vivo и in vitro посредством индукции Т-клеток апоптоза» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 99 (16): 10617–10622. Bibcode : 2002pnas ... 9910617S . doi : 10.1073/pnas.162522099 . PMC 124991 . PMID 12149481 .
- ^ Chae WJ, Choi JM, Yang JJ, Lee SK (декабрь 2004 г.). «Т-клеточная иммуносупрессия с использованием тавтомицетина или PTD-конъюгированных препаратов белков» . Йонсеи Медицинский журнал . 45 (6): 978–990. doi : 10.3349/ymj.2004.45.6.978 . PMID 15627288 .
- ^ Хан DJ, Jeong YL, Wee YM, Lee Ay, Lee HK, Ha JC, et al. (Февраль 2003 г.). «Таутомицетин как новый иммунодепрессант при трансплантации». Труды трансплантации . 35 (1): 547. DOI : 10.1016/S0041-1345 (02) 03905-2 . PMID 12591525 .
- ^ Mitsuhashi S, Shima H, Li Y, Tanuma N, Okamoto T, Kikuchi K, Ubukata M (ноябрь 2008 г.). «Таутомицетин подавляет путь tnfalpha/nf-kappab посредством ингибирования активации IKK». Международный журнал онкологии . 33 (5): 1027–1035. PMID 18949366 .
- ^ Ким Дж. Х., Ли Т.Ю., Парк Дж., Ха Х, Кан С.В., Ким Ю (май 2005 г.). «Влияние тавтомицетина на секрецию пролиферации и фибронектина в клетках гладких мышц сосудов и клубочковых мезангиальных клетках». Труды трансплантации . 37 (4): 1959–1961. doi : 10.1016/j.transproceed.2005.02.082 . PMID 15919517 .
- ^ Adler JT, Cook M, Luo Y, Pitt SC, Ju J, Li W, et al. (Апрель 2009 г.). «Таутомицетин и тавтомицин подавляют рост медуллярных раковых клеток щитовидной железы посредством ингибирования гликогенсинтазы киназы-3бета» . Молекулярная терапия рака . 8 (4): 914–920. doi : 10.1158/1535-7163.mct-08-0712 . PMC 2670470 . PMID 19372564 .