Монокарбоксилатный транспортер
Переносчики монокарбоксилатов , [ 1 ] или MCT , представляют собой семейство протон -связанных переносчики плазматической мембраны , которые переносят молекулы, имеющие одну карбоксилатную группу ( монокарбоксилаты ), такие как лактат , пируват и кетоны через биологические мембраны . [ 2 ] Ацетат активно транспортируется в энтероэндокринные клетки кишечника посредством МСТ, называемого Тарг (сокращение от Тараг на монгольском языке ). [ 3 ] МСТ экспрессируются почти во всех типах клеток. [ 4 ]
Существует 14 MCT, соответствующих 14 переносчикам растворенных веществ 16A, хотя кардинальные числа не совпадают (например, MCT3 - это SLC16A8). [ 2 ] МСТ 1–4 были исследованы более тщательно, чем МСТ 5–14. [ 2 ]
MCT могут активироваться с помощью PPAR-α , HIF-1α , Nrf2 и AMPK . [ 2 ]
Лактат и цикл Кори
[ редактировать ]Лактат долгое время считался побочным продуктом распада глюкозы в результате гликолиза во время анаэробного метаболизма. Для гликолиза необходим кофермент НАД. + и восстанавливает его до НАДН. Как средство регенерации НАД + Чтобы гликолиз продолжался, лактатдегидрогеназа катализирует превращение пирувата в лактат в цитозоле, окисляя НАДН до НАД. + . Затем лактат транспортируется из периферических тканей в печень. Там он преобразуется в пируват и, в конечном итоге, в глюкозу, которая может вернуться в периферические ткани, завершая цикл Кори .
Таким образом, лактат традиционно считается токсичным побочным продуктом метаболизма, который может вызывать усталость и мышечную боль во время анаэробного дыхания. Лактат можно рассматривать, по сути, как оплату « кислородного долга », определенного Хиллом и Луптоном как «общее количество кислорода, использованное после прекращения физических упражнений для восстановления после него». [ 5 ]
Клиническое значение
[ редактировать ]Высокозлокачественные опухоли в значительной степени зависят от аэробного гликолиза (метаболизм глюкозы в молочную кислоту даже в присутствии кислорода; эффект Варбурга ) и, таким образом, нуждаются в оттоке молочной кислоты через МСТ в микроокружение опухоли, чтобы поддерживать сильный гликолитический поток и предотвращать опухоль. от того, чтобы быть «замаринованным до смерти». [ 6 ] [ 7 ] МСТ были успешно использованы в доклинических исследованиях с использованием РНКи. [ 8 ] и низкомолекулярный ингибитор альфа-циано-4-гидроксикоричная кислота (ACCA; CHC), чтобы показать, что ингибирование оттока молочной кислоты является очень эффективной терапевтической стратегией против злокачественных опухолей с высоким гликолизом. [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ]
См. также
[ редактировать ]Транспортеры монокарбоксилатов:
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Хейлстрап А.П., Мередит Д. (2004). «Семейство генов SLC16 - от переносчиков монокарбоксилатов (MCT) до переносчиков ароматических аминокислот и не только». Арка Пфлюгерса . 447 (5): 619–28. дои : 10.1007/s00424-003-1067-2 . ПМИД 12739169 . S2CID 15498611 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Фелмли М.А., Джонс Р.С., Моррис М.Э. (2020). «Переносчики монокарбоксилатов (SLC16): функции, регуляция и роль в здоровье и заболеваниях» . Фармакологические обзоры . 72 (2): 466–485. дои : 10.1124/пр.119.018762 . ПМК 7062045 . ПМИД 32144120 .
- ^ Джагдер, Бат-Эрдэне; Камареддин, Лейла; Уотник, Паула И. (август 2021 г.). «Ацетат, полученный из микробиоты, активирует врожденный иммунитет кишечника через комплекс гистонацетилтрансферазы Tip60» . Иммунитет . doi : 10.1016/j.immuni.2021.05.017 . ПМЦ 8363570 .
- ^ Паркс, Скотт К.; Мюллер-Клизер, Вольфганг; Пуиссегюр, Жак (2020). «Лактат и кислотность в микроокружении рака» . Ежегодный обзор биологии рака . 4 : 141–158. doi : 10.1146/annurev-cancerbio-030419-033556 .
- ^ Луптон, Х. (1923). «Анализ влияния скорости на механическую эффективность мышечных движений человека» . Дж Физиол . 57 (6): 337–53. дои : 10.1113/jphysicalol.1923.sp002072 . ПМЦ 1405479 . ПМИД 16993578 .
- ^ Альфарук, КО; Шаюб, Мэн; Муддатир, АК; Эльхассан, ГО; Башир, АХ (22 июля 2011 г.). «Эволюция опухолевого метаболизма может отражать канцерогенез как процесс обратной эволюции (демонтаж многоклеточности)» . Раки . 3 (4): 3002–17. дои : 10.3390/cancers3033002 . ПМЦ 3759183 . ПМИД 24310356 .
- ^ Матупала С.П., Колен CB, Параджули П., Слоан А.Е. (2007). «Лактатные и злокачественные опухоли: терапевтическая мишень на конечной стадии гликолиза (обзор)» . J Bioenerg Biomembr . 39 (1): 73–77. дои : 10.1007/s10863-006-9062-x . ПМЦ 3385854 . ПМИД 17354062 .
- ^ Матупала С.П., Параджули П., Слоан А.Е. (2004). «Замалчивание переносчиков монокарбоксилатов с помощью небольшой мешающей рибонуклеиновой кислоты ингибирует гликолиз и вызывает гибель клеток при злокачественной глиоме: исследование in vitro». Нейрохирургия . 55 (6): 1410–1419. дои : 10.1227/01.neu.0000143034.62913.59 . ПМИД 15574223 .
- ^ Колен, CB, докторская диссертация (2005) http://elibrary.wayne.edu/record=b3043899~S47
- ^ Колен CB, Сераджи-Бозоргзад Н., Марплс Б., Галлоуэй член парламента, Слоан А.Е., Матупала С.П. (2006). «Метаболическое ремоделирование злокачественных глиом для повышения сенсибилизации во время лучевой терапии: исследование in vitro» . Нейрохирургия . 59 (6): 1313–1323. дои : 10.1227/01.NEU.0000249218.65332.BF . ПМЦ 3385862 . ПМИД 17277695 .
- ^ Колен С.Б., Шен Ю., Годдусси Ф., Ю.П., Фрэнсис Т.Б., Кох Б.Дж., Монтерей, М.Д., Галлоуэй, член парламента, Слоан А.Е., Матупала С.П. (2011). «Метаболическое воздействие на отток лактата злокачественной глиомой подавляет инвазивность и вызывает некроз: исследование in vivo» . Неоплазия . 13 (7): 620–632. дои : 10.1593/neo.11134 . ПМК 3132848 . ПМИД 21750656 .