Принцип избыточности (биология)

Принцип избыточности в биологии выражает потребность во многих копиях одного и того же объекта ( клеток , молекул , ионов ) для выполнения биологической функции . Примеры многочисленны: непропорциональное количество сперматозоидов во время оплодотворения по сравнению с одной яйцеклеткой, большое количество нейротрансмиттеров, высвобождаемых во время нейрональной связи, по сравнению с количеством рецепторов , большое количество высвобождаемых ионов кальция во время переходного периода в клетках и многие другие при молекулярной и клеточной трансдукции или Активация генов и передача сигналов клеткам . Эта избыточность особенно актуальна, когда места активации физически отделены от исходного положения молекулярных мессенджеров. Избыточность часто создается с целью устранения временных ограничений быстроактивирующихся путей. Это можно выразить в терминах теории экстремальной статистики, чтобы определить ее законы и количественно определить, как выбираются кратчайшие пути. Основная цель — оценить эти большие числа на основе физических принципов и математических выводов.

Когда большое расстояние разделяет источник и цель (небольшое место активации), принцип избыточности объясняет, что этот геометрический разрыв можно компенсировать большим количеством. Если бы природа использовала меньше копий, чем обычно, активация заняла бы гораздо больше времени, поскольку случайное обнаружение маленькой цели является редким событием и приводит к проблемам с узким выходом .

Молекулярная скорость

Время достижения цели самыми быстрыми частицами в контексте избыточности зависит от количества и локальной геометрии цели. В большинстве случаев это скорость активации. Эту скорость следует использовать вместо классической скорости Смолуховского , описывающей среднее время прибытия, но не самую быструю. Статистика минимального времени активации устанавливает кинетические законы в биологии, которые могут сильно отличаться от тех, которые связаны со средним временем.

Физические модели

Случайный процесс

Движение частицы, находящейся в положении $X_{t}$ может быть описан пределом Смолуховского уравнения Ланжевена :

$dX_{t}={\sqrt {2D}}\,dB_{t}+{\frac {1}{\gamma }}F(x)dt,$

где $D$ - коэффициент диффузии частицы, $\gamma$ - коэффициент трения на единицу массы, $F(x)$ сила на единицу массы и $B_{t}$ является броуновским движением . Эта модель классически используется при моделировании молекулярной динамики .

Перейти к процессам

${\begin{aligned}x_{n+1}={\begin{cases}x_{n}-a,&{\text{with probability }}l(x_{n})\\x_{n}+b,&{\text{ with probability }}r(x_{n})\end{cases}}\end{aligned}}$, что, например, является моделью динамики длины теломер . Здесь $r(x)={\frac {1}{1+\beta x}},$ , с $r(x)+l(x)=1$.

Процесс направленного движения

${\dot {X}}=v_{0}{\bf {u,}}$ где ${\bf {u}}$ — единичный вектор, выбранный из равномерного распределения. При столкновении с препятствием в граничной точке $X_{0}\in \partial \Omega$, скорость изменится на ${\dot {X}}=v_{0}{\bf {v,}}$ где ${\bf {v}}$ выбирается на единичной сфере в опорном полупространстве при $X_{0}$ из равномерного распределения, независимо от ${\bf {u}}$. Это прямолинейное движение с постоянной скоростью представляет собой упрощенную модель движения сперматозоида в ограниченной области. $\Omega$. Другими моделями могут быть диффузия по графу, активное движение графа.

Математическая формулировка: вычисление скорости прибытия самого быстрого

Математический анализ большого количества молекул, который явно излишен в традиционной теории активации, используется для расчета временной шкалы стохастических химических реакций in vivo . Вычисления основаны на асимптотических или вероятностных подходах для оценки среднего времени самого быстрого достижения небольшой цели в различной геометрии.

Для N невзаимодействующих броуновских траекторий (ионов) iid в ограниченной области Ω, которые связываются в узле, кратчайшее время прибытия по определению

$\tau ^{1}=\min(t_{1},\ldots ,t_{N}),$ где $t_{i}$ – независимые времена прибытия ионов N в среду. Распределение выживания по времени прибытия самого быстрого $Pr(\tau ^{1}>t)$ выражается через одну частицу, $Pr(\tau ^{1}>t)=Pr^{N}(t_{1}>t)$. Здесь $Pr\{t_{1}>t\}$ - вероятность выживания отдельной частицы до связывания с мишенью. Эта вероятность вычисляется из решения уравнения диффузии в области $\Omega$:

${\frac {\partial p(x,t)}{\partial t}}=D\Delta p(x,t){\hbox{ for }}x\in \Omega ,t>0$

${\begin{aligned}p(x,0)=&p_{0}(x){\hbox{ for }}x\in \Omega \\{\frac {\partial p}{\partial n}}(x,t)&=0{\hbox{ for }}x\in \partial \Omega _{r}\\p(x,t)&=0{\hbox{ for }}x\in \partial \Omega _{a},\end{aligned}}$

где граница $\partial \Omega$ содержит сайты связывания NR $\partial \Omega _{i}\subset \partial \Omega$ ( $\partial \Omega _{a}=\bigcup \limits _{i=1}^{N_{R}}\partial \Omega _{i},\ \partial \Omega _{r}=\partial \Omega -\partial \Omega _{a}$). Вероятность выживания отдельной частицы равна

$\Pr\{t_{1}>t\}=\int \limits _{\Omega }p(x,t)dx,$ так что $\Pr\{\tau ^{1}=t\}={\frac {d}{dt}}\Pr\{\tau ^{1}<t\}=N(\Pr\{t_{1}>t\})^{N-1}\Pr \limits \{t_{1}=t\},$где

$\Pr\{t_{1}=t\}={\oint _{\partial \Omega _{a}}}{\frac {\partial p(x,t)}{\partial n}}\,dS_{x}$и $\Pr\{t_{1}=t\}=N_{R}{\oint _{\partial \Omega _{1}}}{\frac {\partial p(x,t)}{\partial n}}\,dS_{x}$.

Функция плотности вероятности (pdf) времени прибытия равна

$\Pr\{\tau ^{1}=t\}=NN_{R}\left[\int \limits _{\Omega }p(x,t)dx\right]^{N-1}\oint \limits _{\partial \Omega _{1}}{\frac {\partial p(x,t)}{\partial n}}dS_{x},$ что дает МФПТ

${\bar {\tau }}^{1}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }\Pr\{\tau ^{1}>t\}dt=\int \limits _{0}^{\infty }\left[\Pr\{t_{1}>t\}\right]^{N}dt.$ Вероятность $\Pr\{t_{1}>t\}$ может быть вычислено с использованием кратковременной асимптотики уравнения диффузии, как показано в следующих разделах.

Явное вычисление в размерности 1

Кратковременная асимптотика уравнения диффузии основана на приближении лучевого метода. За полуинтервал $[0,\infty [$, PDF-файл выживания является решением

${\begin{aligned}{\frac {\partial (x,t)}{\partial t}}&=D{\frac {\partial ^{2}p(x,t)}{\partial x^{2}}}\quad {\mbox{ for }}x>0,\ t>0\\p(x,0)&=\delta (x-a)\quad {\mbox{ for }}\ x>0,\quad p(0,t)=0\quad {\mbox{ for }}t>0,\end{aligned}}$

то есть $p(x,t)={\frac {1}{\sqrt {4D\pi t}}}\left[\exp \left\{-{\frac {(x-a)^{2}}{4Dt}}\right\}-\exp \left\{-{\frac {(x+a)^{2}}{4Dt}}\right\}\right].$

Вероятность выживания при D=1 равна $\Pr\{t_{1}>t\}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }p(x,t)\,dx=1-{\frac {2}{\sqrt {\pi }}}\int \limits \limits _{a/{\sqrt {4t}}}^{\infty }e^{-u^{2}}\,du$. Чтобы вычислить MFPT, мы расширяем дополнительную функцию ошибок

${\frac {2}{\sqrt {\pi }}}\int \limits \limits _{x}^{\infty }e^{-u^{2}}\,du={\frac {e^{-x^{2}}}{x{\sqrt {\pi }}}}\left(1-{\frac {1}{2x^{2}}}+O(x^{-4})\right)\quad {\mbox{for}}\ x\gg 1,$ что дает ${\bar {\tau }}^{1}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }\left[\Pr\{t_{1}>t\}\right]^{N}dt\approx \int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{N\ln \left(1-{\frac {e^{-(a/{\sqrt {4t}})^{2}}}{(a/{\sqrt {4t}}){\sqrt {\pi }}}}\right)\right\}\,dt\approx {\frac {a^{2}}{4}}\int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{-N{\frac {{\sqrt {u}}e^{-{\frac {1}{u}}}}{\sqrt {\pi }}}\right\}du$,

приводящее (основной вклад интеграла около 0) к ${\bar {\tau }}^{1}\approx {\frac {a^{2}}{4D\ln {\frac {N}{\sqrt {\pi }}}}}\quad {\mbox{for}}\ N\gg 1.$

Этот результат напоминает использование закона Гамбеля. Аналогично выход из интервала [0,a] вычисляется из бесконечной суммы

$p(x,t\,|\,y)={\frac {1}{\sqrt {4D\pi t}}}\sum \limits _{n=-\infty }^{\infty }\left[\exp \left\{-{\frac {(x-y+2na)^{2}}{4t}}\right\}-\exp \left\{-{\frac {(x+y+2na)^{2}}{4t}}\right\}\right]$.Условная вероятность выживания аппроксимируется выражением

$\Pr\{t_{1}>t\,|\,y\}=\int \limits \limits _{0}^{a}p(x,t\,|\,y)\,dxds\sim 1-\max {\frac {2{\sqrt {t}}}{\sqrt {\pi }}}\left[{\frac {e^{-y^{2}/4t}}{y}},{\frac {e^{-(a-y)^{2}/4t}}{a-y}}\right]\quad {\mbox{as}}\ t\to 0$, где максимум приходится на $\delta =$ min[y,ay] для 0<y<a (кратчайший луч от y до границы). Все остальные интегралы могут быть вычислены явно, что приводит к

${\bar {\tau }}^{1}=\int \limits \limits _{0}^{\infty }\left[\Pr\{t_{1}>t\}\right]^{N}dt\approx \int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{N\ln \left(1-{\frac {8{\sqrt {t}}}{\delta {\sqrt {\pi }}}}e^{-\delta ^{2}/16t}\right)\right\}dt\approx {\frac {\delta ^{2}}{16D\ln {\frac {2N}{\sqrt {\pi }}}}}\quad {\mbox{for}}\ N\gg 1.$

Время прибытия самых быстрых в высшие измерения

Времена прихода самого быстрого из многих броуновских движений выражаются через кратчайшее расстояние от источника S до поглощающего окна A, измеряемое расстоянием $\delta _{min}=d(S,A),$где d — соответствующее евклидово расстояние . Интересно, что траектории, по которым следуют самые быстрые, максимально близки к оптимальным траекториям. Говоря техническим языком, связанные траектории самых быстрых из N концентрируются вблизи оптимальной траектории (кратчайшего пути), когда число N частиц увеличивается. Для коэффициента диффузии D и окна размера a ожидаемое время первого прибытия N одинаково независимых распределенных броуновских частиц, первоначально расположенных в источнике S, выражается в следующих асимптотических формулах:

${\bar {\tau }}^{d1}\approx {\frac {\delta _{min}^{2}}{4D\ln \left({\frac {N}{\sqrt {\pi }}}\right)}},{\hbox{in dim 1, valid for}}N\gg 1,$

${\textstyle {\bar {\tau }}^{d2}\approx {\frac {\delta _{min}^{2}}{4D\log \left({\frac {\pi {\sqrt {2}}N}{8\log \left({\frac {1}{a}}\right)}}\right)}},{\hbox{ in dim 2 for }}{\frac {N}{\log({\frac {1}{\epsilon }})}}\gg 1,}$

${\bar {\tau }}^{d3}\approx {\frac {\delta _{min}^{2}}{4D{\log \left(N{\frac {4a^{2}}{\pi ^{1/2}\delta _{min}^{2}}}\right)}}},{\hbox{ in dim }}3,{\hbox{ for }}{\frac {Na^{2}}{\delta _{min}^{2}}}\gg 1.$

Эти формулы показывают, что ожидаемое время прибытия самой быстрой частицы находится в размерности 1 и 2, O(1/\log(N)). Их следует использовать вместо классической прямой скорости в моделях активации биохимических реакций. Метод вывода формул основан на кратковременной асимптотике и представлении уравнения Гельмгольца функцией Грина. Обратите внимание, что другие распределения могут привести к другим распадам по N.

Оптимальные пути

Минимизация оптимального пути в большом N

Оптимальные пути для самых быстрых можно найти с помощью функционала Венселла-Фрейдлина в теории больших отклонений. Эти пути соответствуют кратковременной асимптотике уравнения диффузии от источника к мишени. В общем, точное решение найти сложно, особенно для пространства с различным распределением препятствий.

Интегральное представление Винера PDF для чистого броуновского движения получено для нулевого тензора дрейфа и диффузии. $\sigma =D$ константа, так что она определяется вероятностью выбранного пути до тех пор, пока он не выйдет в маленькое окно $\partial \Omega _{a}$в случайный момент времени T

$Pr\{x_{N}(t_{1,M})\in \Omega ,{x}_{N}(t_{2,M})\in \Omega ,\dots ,x_{M}(t)=x,t\leq T\leq t+\Delta t|x(0)=y\}$

$=[\int \limits _{\Omega }\cdots \int \limits \limits _{\Omega }\prod _{j=1}^{M}{\frac {d{y}_{j}}{\sqrt {(2\pi \Delta t)^{n}\det {\sigma }(x)(t_{j-1,M}))}}}\exp\{-{\frac {1}{2\Delta t}}\left[{y}_{j}-x(t_{j-1,N})-{a}({x}(t_{j-1,N}))\Delta t\right]^{T}{\sigma }^{-1}(x(t_{j-1,N}))\left[{y}_{j}-x(t_{j-1,N})-{a}(x(t_{j-1,N}))\Delta t\right]\}$

где

$\Delta t=t/M,t_{j,N}=j\Delta t,\ x(t_{0,N})=y{\hbox{ and }}{y}_{j}=x(t_{j,N})$ в произведении, а Т — время выхода в узкое поглощающее окно $\partial \Omega _{a}.$ Окончательно,

$\langle \tau ^{(n)}\rangle =\int \limits \limits _{0}^{\infty }\exp \left\{n\log \int \limits _{\Omega }p(x,t|y)\,dx\right\}dt=\int _{0}^{\infty }\tau _{\sigma }Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in S_{n}(y),\tau _{\sigma }=t\}dt,$

где $S_{n}(y)$ представляет собой ансамбль кратчайших путей, выбранных среди n броуновских траекторий, начинающихся в точке y и выходящих между моментами t и t+dt из области $\Omega$. Вероятность $Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in S_{n}\}$ используется, чтобы показать, что эмпирические стохастические траектории $S_{n}$ концентрироваться возле кратчайших путей, начинающихся от y и заканчивающихся маленьким поглощающим окном $\partial \Omega _{a}$, при условии, что $\epsilon ={\frac {|\partial \Omega _{a}|}{|\partial \Omega |}}\ll 1$. Пути $S_{n}(y)$ может быть аппроксимирован дискретными ломаными линиями среди конечного числа точек, и мы обозначаем соответствующий ансамбль через ${\tilde {S}}_{n}(y)$. Правило Байеса приводит к $Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in {\tilde {S}}_{n}(y)|t<\tau _{\sigma }<t+dt\}=\sum _{m=0}^{\infty }Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in {\tilde {S}}_{n}(y)|m,t<\tau _{\sigma }<t+dt\}Pr\{m{\mbox{ steps}}\}$ где $Pr\{m{\mbox{ steps}}\}=Pr\{{\mbox{the paths of }}{\tilde {S}}_{n}(y){\mbox{exit in m steps}}\}$ это вероятность того, что путь ${\tilde {S}}_{n}(y)$ выходит за m-дискретные шаги по времени. Путь из ломаных линий (случайное блуждание с шагом по времени $\Delta t$) можно выразить с помощью интеграла по пути Винера. Вероятность броуновского пути x(s) может быть выражена в пределе интеграла по пути с функционалом:

$Pr\{x(s)|s\in [0,t]\}\approx \exp \left(-\int _{0}^{t}|{\dot {x}}|^{2}ds\right).$

Вероятность выживания при условии начала с точки y определяется представлением Винера:

$S(t|x_{0})=\int _{x\in \Omega }dx\int _{x(0)}^{x(t)=x}{\mathcal {D}}(x)\exp \left(-\int _{0}^{t}|{\dot {x}}|^{2}ds\right),$

где ${\mathcal {D}}(x)$ — предельная мера Винера: внешний интеграл берется по всем конечным точкам x, а интеграл по путям — по всем путям, начиная с x(0). Когда мы рассматриваем n-независимые пути $(\sigma _{1},..\sigma _{n})$ (составлено из точек с шагом по времени $\Delta t$ что выход осуществляется за m шагов, вероятность такого события равна

$Pr\{\sigma _{1},..\sigma _{n}\in S_{n}(y)|m,\tau _{\sigma }=m\Delta t\}=\left(\int \limits _{y_{0}=y}\cdots \int \limits _{{y}_{j}\in \Omega }\int \limits _{{y}_{n}\in \partial \Omega _{a}}{\frac {1}{(4D\Delta t)^{dm/2}}}\prod _{j=1}^{m}\exp {\Bigg \{}-{\frac {1}{4D\Delta t}}\left[|{y}_{j}-{y}_{j-1})|^{2}\right]\}\right)^{n}$$\approx \left({\frac {1}{(4D\Delta t)^{dm/2}}}\right)^{n}\int _{x}{\mathcal {D}}(x)\exp {\Bigg \{}-n\int \limits _{0}^{m\Delta t}{\dot {x}}^{2}ds{\Bigg \}}$Действительно, когда существует n путей из m шагов и самый быстрый из них уходит за m шагов, все они должны выйти за m шагов. Используя предел интеграла по путям, мы эвристически получаем представление

$Pr\{{\hbox{ Path }}\sigma \in {\tilde {S}}_{n}(y)|m,\tau _{\sigma }=m\Delta t\}=\left(\int \limits _{{y}_{0}=y}\cdots \int \limits _{{y}_{j}\in \Omega }\int \limits _{{y}_{n}\in \partial \Omega _{a}}{\frac {1}{(4D\Delta t)^{dm/2}}}\prod _{j=1}^{m}\exp(-{\frac {1}{4D\Delta t}}\left[|{y}_{j}-{y}_{j-1})|^{2}\right])\right)^{n}$

$\approx \int _{x\in \Omega }dx\int _{x(0)=y}^{x(t)=x}{D}(x)\exp(-n\int \limits _{0}^{m\Delta t}{\dot {x}}^{2}ds),$

где интеграл берется по всем путям, начиная с y(0) и заканчивая в момент времени $m\Delta t$. Эта формула предполагает, что, когда n велико, вклад будут вносить только те пути, которые минимизируют интегрант. При больших n эта формула предполагает, что наибольший вклад вносят те пути, которые минимизируют показатель степени, что позволяет выбрать пути, для которых функционал энергии минимален, то есть

$E=\min _{X\in {\mathcal {P}}_{t}}\int \limits _{0}^{T}{\dot {x}}^{2}ds,$

где интегрирование ведется по ансамблю регулярных путей ${\mathcal {P}}_{t}$ внутри $\Omega$ начиная с y и заканчивая через $\partial \Omega _{a}$, определяемый как

${\mathcal {P}}_{T}=\{P(0)=y,P(T)\in \partial \Omega _{a}{\hbox{ and }}P(s)\in \Omega {\hbox{ and }}0\leq s\leq T\}.$

Этот формальный аргумент показывает, что случайные пути, связанные с самым быстрым временем выхода, концентрируются вблизи самых коротких путей. Действительно, уравнения Эйлера-Лагранжа для экстремальной задачи представляют собой классические геодезические между y и точкой в ​​узком окне $\partial \Omega _{a}$.

Самый быстрый побег из куспида в двух измерениях

Формулу наибыстрейшего выхода можно обобщить на случай, когда поглощающее окно расположено в каспе воронки, а исходные частицы распределяются за пределами каспа. Куспид имеет размер $\epsilon$ в отверстии и кривизне R. Коэффициент диффузии равен D. Наименьшее время прибытия, действительное для больших n, определяется выражением $\tau ^{(n)}\approx {\frac {\pi ^{2}R^{3}}{4\epsilon D({\frac {1-\cos(c{\sqrt {\tilde {\epsilon }}})}{\tilde {\epsilon }}})^{2}\log({\frac {2n}{\sqrt {\pi }}})}}.$ Здесь ${\tilde {\epsilon }}={\frac {\epsilon }{R}}$c — константа, зависящая от диаметра домена. Время, затраченное первыми прибывшими, пропорционально обратному размеру узкой цели. $\epsilon$ . Эта формула выведена для фиксированной геометрии и большого n, а не в противоположном пределе большого n и малого эпсилона.

Заключительные замечания

Каким образом природа устанавливает непропорциональное количество частиц, остается неясным, но это можно выяснить с помощью теории диффузии. Одним из примеров является количество нейротрансмиттеров от 2000 до 3000, высвобождаемых во время синаптической передачи, которые призваны компенсировать малое количество копий рецепторов, поэтому вероятность активации восстанавливается до единицы.

В естественных процессах эти большие количества не следует считать расточительством, но они необходимы для обеспечения максимально быстрого реагирования и делают возможными редкие события, которые в противном случае никогда бы не произошли. Это свойство универсально, начиная от молекулярного масштаба и заканчивая популяционным уровнем.

Природная стратегия оптимизации времени отклика не обязательно определяется физикой движения отдельной частицы, а скорее экстремальной статистикой, которая выбирает кратчайшие пути. Кроме того, поиск небольшого места активации выбирает частицу, которая прибудет первой: хотя эти траектории редки, именно они определяют шкалу времени. Возможно, нам придется пересмотреть нашу оценку цифр при оценке природы в соответствии с избыточным принципом, который количественно определяет потребность в достижении биологической функции.