Бицикломицин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Торговые названия | бикозамицин |
| Код ATC |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Кегг | |
| Чеби | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 12 H 18 N 2 O 7 |
| Молярная масса | 302.283 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Бицикломицин ( бикозамицин ) представляет собой широкий спектр антибиотики, активный в отношении грамотрицательных бактерий и грамположительной бактерии, микрококка Luteus , которая была выделена [ 1 ] [ 2 ] от Streptomyces Sapporonesis и Streptomyces aizumenses в 1972 году. Он принадлежит к классу естественных 2,5-дикетопиперазинов , [ 3 ] которые являются одними из самых многочисленных из всех природных пептидных антибиотиков. Этот клинически полезный антибиотик быстро поглощается у людей, когда это дается внутримышечно, имеет низкую токсичность и используется для лечения диареи у людей и бактериальной диареи у телят и свиней. [ 4 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Бицикломицин является единственным известным селективным ингибитором Rho, Reca -типа ATPase транскрипции , которая является фактором завершения в Escherichia coli . Рентгеновские кристаллографические изображения комплекса бицикломицина-Rho были использованы для определения сайта связывания антибиотиков Rho и понимания молекулярной основы для его способа действия. [ 4 ]
Физические свойства
[ редактировать ]Бицикломицин представляет собой кристаллическое, бесцветное, растворимое в воде и слабо основное вещество (MP 187-189 ° C), которое растворится в метаноле и экономно в этаноле, практически нерастворим в большинстве органических растворителей и нестабилен в щелочном растворе. [ 5 ]
Отношения структуры и активности и антибиотическая активность
[ редактировать ]
В попытке увеличить активность и ее антимикробный спектр был исследован ряд синтетических и полусинтетических производных. Структурные исследования взаимосвязи (SAR) показали, что C (1) триол и [4.2.2]-бициклическое кольцо были необходимы для ингибирующей активности бицикломицина-rho, тогда как экзометиленовая часть C (5) -c (5a) не была Полем [ 4 ] Дальнейшие исследования SAR [ 6 ] [ 7 ] показали, что 5A-замещенные производные могут быть приготовлены, которые были более эффективными, чем бицикломицин в ингибировании Rho. Бицикломицин считается слабым антибиотиком [ 5 ] и при использовании в одиночку, бицикломицин не смог быстро убить растущие культуры Escherichia coli; Однако дополнительное присутствие бактериостатических концентраций ингибиторов экспрессии генов, таких как тетрациклин , хлорамфеникол или рифампицин, привело к быстрому убийству. [ 8 ] Эта смертельная синергия считалась одним из способов решения растущей проблемы устойчивости к антимикробным препаратам .
Синтез
[ редактировать ]Бицикломицин, первоначально продуцированный в крупно масштабевшем от ферментационного урожая улучшенного штамма S. sapporonensis , [ 5 ] также был синтезирован; Многие производные также были подготовлены. [ 5 ] Большинство синтетических подходов к бицикломицину начались с предварительно сформированного 2,5-дикетопиперазина. [ 5 ]
Синтез Уильямса [ 9 ] начинается с пара -метоксибензилзил-защищенного 2,5-дикетопиперазина 1 , броминации , полученного 3,6-дибромида, с последующими вытеснениями тиолата с помощью производного Syliopypyridine дает син- ди (тиопиридин), который конденсировался с ацеталом силил-кетенерала, который конденсировался с силин-кетеном ацеталом, который конденсировался с ацеталом силил-кетена Y-бутиролактона в присутствии серебряного трифлата (AGOTF) с получением моно-лактона, который при восстановлении с Lialh 4 дал Diol 2 . Циклизация 2 в присутствии серебряного трифлата дала велосипедный алкоголь [4.2.2] 3 . Дегидратация к ключевому олефину продолжалось с хорошим общим урожайностью, за которым с последующим окислением карбаниона плацдарм молекулярным кислородом дало одному гидроксилированию продукт 4 . Образование Дианиона 4 с последующей реакцией Альдола с ацетальным альдегидом 5 дало продукт Aldol с желаемой относительной конфигурацией. Защита С-1'-Гидроксила в качестве соответствующего трифтороруацетата с последующим расщеплением ацетонид и р-метоксибензильных групп с нитратом аммония Черика с последующим метанолизом на кремнезском 6 Использование оптически активного аналога альдегида 5 допустило подготовку оптически активного 6 .
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Миёши Т., Мияйри Н., Аоки Х, Косака М., Сакай Х (октябрь 1972 г.). «Бицикломицин, новый антибиотик. I. Таксономия, изоляция и характеристика» . Журнал антибиотиков . 25 (10): 569–575. doi : 10.7164/антибиотики.25.569 . PMID 4648311 .
- ^ Миямура С., Огасавара Н., Оцука Х., Ниувама С., Танака Х (октябрь 1972). «Антибиотик № 5879, новый водорастворимый антибиотик против грамотрицательных бактерий» . Журнал антибиотиков . 25 (10): 610–612. doi : 10.7164/антибиотики.25.610 . PMID 4648315 .
- ^ Бортвик объявление (июль 2012 г.). «2,5-дикетопиперазины: синтез, реакции, лекарственная химия и биологически активные натуральные продукты». Химические обзоры . 112 (7): 3641–3716. doi : 10.1021/cr200398y . PMID 22575049 .
- ^ Jump up to: а беременный в Kohn H, Widger W (сентябрь 2005 г.). «Молекулярная основа для способа действия бицикломицина». Современные цели наркотиков. Заразительные расстройства . 5 (3): 273–295. doi : 10.2174/1568005054880136 . PMID 16181146 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый и Уильямс Р.М., Дарем Калифорния (май 1988 г.). «Бицикломицин: синтетические, механистические и биологические исследования». Химические обзоры . 88 (3): 511–540. doi : 10.1021/cr00085a004 .
- ^ Brogan AP, Widger WR, Bensadek D, Riba-Garcia I, Gaskell SJ, Kohn H (март 2005 г.). «Разработка метода для определения связывания бицикломицина-Rho и стехиометрии с помощью изотермической титровальной калориметрии и масс-спектрометрии». Журнал Американского химического общества . 127 (8): 2741–2751. doi : 10.1021/ja0464441q . PMID 15725032 .
- ^ Park BS, Widger W, Kohn H (январь 2006 г.). «Дигидробицикломицины с фторином: синтез и биохимические и биологические свойства». Биоорганическая и лекарственная химия . 14 (1): 41–61. doi : 10.1016/j.bmc.2005.07.075 . PMID 16185879 .
- ^ Малик М., Ли Л., Чжао Х, Кернс Р.Дж., Бергер Дж. М., Дрлика К (декабрь 2014 г.). «Смертельная синергия с участием бицикломицина: подход к возрождению старых антибиотиков» . Журнал антимикробной химиотерапии . 69 (12): 3227–3235. doi : 10.1093/jac/dku285 . PMC 4228776 . PMID 25085655 .
- ^ Williams RM, Armstrong RW, Dung JS (май 1985). «Стереоконтроллированный общий синтез (.+-.)-и (+)-бицикломицин». Журнал Американского химического общества . 107 (11): 3253–326. doi : 10.1021/ja00297a035 .