Модель Моно – Ваймана – Чанже

Аллостерический переход белка между состояниями R и T, стабилизированный агонистом, ингибитором и субстратом.

В биохимии модель Моно -Ваймана-Шанже ( модель MWC , также известная как модель симметрии ) описывает аллостерические переходы белков, состоящих из идентичных субъединиц. Он был предложен Жан-Пьером Шанже в его докторской диссертации и описан Жаком Моно , Джеффрисом Вайманом и Жан-Пьером Шанже . Это контрастирует с последовательной моделью и представлением субстрата .

Концепция двух различных симметричных состояний является центральным постулатом модели MWC. Основная идея состоит в том, что регулируемые белки , такие как многие ферменты и рецепторы , существуют в различных взаимопревращаемых состояниях в отсутствие какого-либо регулятора . Соотношение различных конформационных состояний определяется тепловым равновесием . Этотмодель определяетсяследующие правила:

1. Аллостерический белок представляет собой олигомер протомеров, связанных симметрично (для гемоглобина будем ради алгебраической простоты считать, что все четыре субъединицы функционально идентичны).
2. Каждый протомер может существовать (по крайней мере) в двух конформационных состояниях, обозначенных T и R; эти состояния находятся в равновесии независимо от того, связан лиганд с олигомером или нет.
3. Лиганд может связываться с протомером в любой конформации. Только конформационные изменения изменяют сродство протомера к лиганду. Регуляторы просто сдвигают равновесие в сторону того или иного состояния. Например, агонист стабилизирует активную форму фармакологического рецептора . Феноменологически это выглядит так, как будто агонист провоцирует конформационный переход. Одной из важнейших особенностей модели является диссоциация между функцией связывания (долей белка, связанной с регулятором) и функцией состояния (долей белка в активированном состоянии), см. ниже. В моделях, называемых «индуцированным соответствием», эти функции идентичны.

В исторической модели каждая аллостерическая единица, называемая протомером (обычно считается субъединицей), может существовать в двух разных конформационных состояниях, обозначаемых «R» (расслабленное) или «Т» (напряженное). В любой молекуле все протомеры должны находиться в одном и том же состоянии. То есть все субъединицы должны находиться либо в состоянии R, либо в состоянии T. Эта модель не допускает белков с субъединицами в разных состояниях. Состояние R имеет более высокое сродство к лиганду, чем состояние T. По этой причине, хотя лиганд может связываться с субъединицей, когда она находится в любом состоянии, связывание лиганда увеличит равновесие в пользу состояния R.

Можно вывести два уравнения, которые выражают дробную занятость сайта связывания лиганда ( ${\bar {Y}}$) и долю белков в состоянии R ( ${\bar {R}}$):

$${\bar {Y}}={\frac {Lc\alpha \cdot (1+c\alpha )^{n-1}+\alpha \cdot (1+\alpha )^{n-1}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}$$

$${\bar {R}}={\frac {(1+\alpha )^{n}}{(1+\alpha )^{n}+L\cdot (1+c\alpha )^{n}}}$$

Где $L=[T]_{0}/[R]_{0}$ – аллостерическая константа, то есть соотношение белков в состояниях Т и R в отсутствие лиганда, $c=K_{R}/K_{T}$ – отношение сродства состояний R и T к лиганду, $\alpha =[X]/K_{R}$, нормированная концентрация лиганда. Не сразу очевидно, что выражение для ${\bar {Y}}$ является формой уравнения Адэра , но на самом деле так оно и есть, в чем можно убедиться, умножив выражения в скобках и сравнив коэффициенты при степенях $\alpha$ с соответствующими $K$ коэффициенты в уравнении Адэра.

Эта модель объясняет свойства сигмоидального связывания (т.е. положительную кооперативность ), поскольку изменение концентрации лиганда в небольшом диапазоне приведет к значительному увеличению доли молекул в состоянии R и, таким образом, приведет к высокой ассоциации лиганда с белок. Это не может объяснить негативную кооперативность.

Модель MWC оказалась очень популярной в энзимологии и фармакологии , хотя в ряде случаев она оказалась неприемлемой. Лучшим примером успешного применения модели является регуляция функции гемоглобина . Расширение модели было предложено для решеток белков различными авторами. Эдельштейн утверждал, что модель MWC лучше отражает данные по гемоглобину, чем последовательная модель. мог бы сделать. Он и Чангё применил модель к передаче сигнала. Ченгьюкс обсудил состояние модели спустя 50 лет.

См. также

• Последовательная модель