Цитоскелетные препараты
Цитоскелетные препараты представляют собой небольшие молекулы, которые взаимодействуют с актином или тубулином . Эти препараты могут действовать на компоненты цитоскелета внутри клетки тремя основными способами. Некоторые цитоскелетные препараты стабилизируют компонент цитоскелета, например таксол, который стабилизирует микротрубочки, или фаллоидин , который стабилизирует актиновые нити. Другие, такие как Цитохалазин D , связываются с мономерами актина и предотвращают их полимеризацию в нити. Такие препараты, как демеколцин, действуют путем усиления деполимеризации уже сформированных микротрубочек. Некоторые из этих препаратов оказывают множественное воздействие на цитоскелет: например, латрункулин одновременно предотвращает полимеризацию актина и повышает скорость его деполимеризации. Обычно препараты, нацеленные на микротрубочки, можно найти в клинике, где они терапевтически используются при лечении некоторых форм рака. [ 1 ] В результате отсутствия специфичности к конкретному типу актина (т.е. невозможности различать сердечную, гладкомышечную, мышечную и цитоскелетную формы актина) применение этих препаратов у животных приводит к неприемлемым нецелевым эффектам. Несмотря на это, соединения, нацеленные на актин, по-прежнему являются полезными инструментами, которые можно использовать на клеточном уровне, чтобы помочь нам лучше понять, как работает эта сложная часть внутреннего механизма клеток. Например, фаллоидин , конъюгированный с флуоресцентным зондом, можно использовать для визуализации нитчатого актина в фиксированных образцах.
Цитохалазин D и латрункулин считаются токсинами, вырабатываемыми некоторыми грибами и губками для содействия деполимеризации нитей. В частности, цитохалазин D представляет собой грибковый алкалоид, а латрункулин — токсин, выделяемый губками. Хотя оба они приводят к деполимеризации, механизмы у них разные. Цитохалазин D связывается с (+)-концом F-актина и блокирует добавление субъединиц. Напротив, латрункулин связывается и изолирует G-актин, тем самым предотвращая его добавление к концу филамента F-актина. При добавлении к живым клеткам цитохалазин D и латрункулин разбирают актиновый цитоскелет и ингибируют движения клеток, такие как локомоция. [ 2 ]
Другие токсины, выделяемые губками, такие как ясплакинолид и фаллоидин (фаллотоксины), выделенные из Amanita phalloides («смертная шапка» гриба). [ 3 ] ), контрастирует функция цитохалазина D и латрункулина. Джасплакинолид связывается с димерами актина и стабилизирует их за счет усиления нуклеации. [ 2 ] (одна из первых фаз полимеризации G-актина, [ 4 ] ) и, таким образом, снижая критическую концентрацию или минимальную концентрацию, необходимую для образования нитей. [ 5 ] Фаллоидин предотвращает полимеризацию нитей, связывая субъединицы F-актина и связывая их вместе. Присутствие фаллоидина в клетке парализует ее, убивая клетку. [ 2 ]
Фаллотоксины были выделены из A. phalloides , разновидности грибов, и были вовлечены в смертельные случаи отравления грибами. Печень и почки человека чаще всего поражаются при проглатывании токсина и могут вызывать такие симптомы, как желтуха и судороги, и это лишь некоторые из них, что в конечном итоге приводит к смерти. можно выделить три класса токсинов Из A. phalloides : аматоксины, фаллотоксины и виротоксины. Эти токсины могут вызвать смерть в течение 2-8 часов. Подобно фаллотоксинам, виротоксины взаимодействуют с актином и предотвращают деполимеризацию филаментов. В конечном итоге эти токсины нарушают функции цитоскелета, парализуя восприимчивые клетки. [ 3 ] .
| Название препарата | Целевой цитоскелетный компонент | Эффект | Приложения |
|---|---|---|---|
| Колхицин [ 6 ] | Микротрубочка | Предотвращает полимеризацию | Используется для лечения подагры |
| Цитохалазины [ 7 ] | Актин | Предотвращает полимеризацию | Никто |
| Демеколцин [ 8 ] | Микротрубочка | Деполимеризуется | Химиотерапия |
| Латрункулин [ 9 ] | Актин | Предотвращает полимеризацию, усиливает деполимеризацию | Никто |
| Джасплакинолид [ 10 ] [ 11 ] | Актин | Усиливает полимеризацию | Никто |
| Нокодазол [ 12 ] | Микротрубочка | Предотвращает полимеризацию | Никто |
| Паклитаксел (таксол) [ 13 ] | Микротрубочка | Стабилизирует микротрубочки и, следовательно, предотвращает митоз. | Химиотерапия |
| Фаллоидин [ 14 ] | Актин | Стабилизирует нити | Никто |
| Свинхолид [ 15 ] | Актин | Секвестры димеров актина | Никто |
| Винбластин [ 1 ] | Микротрубочка | Предотвращает полимеризацию | Химиотерапия |
| Ротенон [ 16 ] | Микротрубочка | Предотвращает полимеризацию | Пестицид |
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Джордан, Массачусетс, Уилсон Л. (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противораковых препаратов». Обзоры природы. Рак . 4 (4): 253–65. дои : 10.1038/nrc1317 . ПМИД 15057285 . S2CID 10228718 .
- ^ Jump up to: а б с Лодиш Х (2016). Молекулярно-клеточная биология . Обучение Макмиллана. стр. 791–792. ISBN 978-1-464-18745-2 .
- ^ Jump up to: а б Гарсия Дж., Коста В.М., Карвальо А., Баптиста П., де Пиньо П.Г., де Лурдес Бастос М., Карвалью Ф. (декабрь 2015 г.). «Отравление Amanita phalloides: механизмы токсичности и лечение». Пищевая и химическая токсикология . 86 :41–55. дои : 10.1016/j.fct.2015.09.008 . hdl : 10198/17717 . ПМИД 26375431 .
- ^ Лодиш Х (2016). Молекулярно-клеточная биология . Обучение Макмиллана. п. 781. ИСБН 978-1-464-18745-2 .
- ^ Лодиш Х (2016). Молекулярно-клеточная биология . Макмиллианское обучение. п. 782. ИСБН 978-1-464-18745-2 .
- ^ Вандеканделаер А., Мартин С.Р., Энгельборгс Ю. (апрель 1997 г.). «Ответ микротрубочек на добавление колхицина и тубулина-колхицина: оценка моделей взаимодействия препаратов с микротрубочками» . Биохимический журнал . 323 (Часть 1) (Часть 1): 189–96. дои : 10.1042/bj3230189 . ПМЦ 1218294 . ПМИД 9173881 .
- ^ Купер Дж. А. (октябрь 1987 г.). «Влияние цитохалазина и фаллоидина на актин» (PDF) . Журнал клеточной биологии . 105 (4): 1473–8. дои : 10.1083/jcb.105.4.1473 . ПМК 2114638 . ПМИД 3312229 .
- ^ Джордан, Массачусетс, Уилсон Л. (апрель 2004 г.). «Микротрубочки как мишень для противораковых препаратов». Обзоры природы. Рак . 4 (4): 253–65. дои : 10.1038/nrc1317 . ПМИД 15057285 . S2CID 10228718 .
- ^ Ярмола Э.Г., Сомасундарам Т., Боринг Т.А., Спектор И., Бабб М.Р. (сентябрь 2000 г.). «Структура и функция актин-латрункулина А. Дифференциальная модуляция функции актин-связывающего белка латрункулином А» . Журнал биологической химии . 275 (36): 28120–7. дои : 10.1074/jbc.M004253200 . ПМИД 10859320 .
- ^ Сассе Ф., Кунце Б., Гроневолд Т.М., Райхенбах Х. (октябрь 1998 г.). «Хондрамиды: цитостатики миксобактерий, действующие на актиновый цитоскелет» . Журнал Национального института рака . 90 (20): 1559–63. дои : 10.1093/jnci/90.20.1559 . ПМИД 9790549 .
- ^ Бабб М.Р., Спектор I, Бейер Б.Б., Фозен К.М. (февраль 2000 г.). «Влияние ясплакинолида на кинетику полимеризации актина. Объяснение некоторых наблюдений in vivo» . Журнал биологической химии . 275 (7): 5163–70. дои : 10.1074/jbc.275.7.5163 . ПМИД 10671562 .
- ^ Васкес Р.Дж., Хауэлл Б., Ивон А.М., Уодсворт П., Кассимерис Л. (июнь 1997 г.). «Наномолярные концентрации нокодазола изменяют динамическую нестабильность микротрубочек in vivo и in vitro» . Молекулярная биология клетки . 8 (6): 973–85. дои : 10.1091/mbc.8.6.973 . ПМК 305707 . ПМИД 9201709 .
- ^ Вани MC, Тейлор Х.Л., Уолл М.Э., Коггон П., Макфэйл А.Т. (май 1971 г.). «Растительные противоопухолевые средства. VI. Выделение и структура таксола, нового противолейкозного и противоопухолевого средства из Taxus brevifolia». Журнал Американского химического общества . 93 (9): 2325–7. дои : 10.1021/ja00738a045 . ПМИД 5553076 .
- ^ Бухвалов, Игорь Б.; Бёккер, Вернер (2010). Иммуногистохимия: основы и методы . Спрингер. стр. 92 . ISBN 978-3-642-04608-7 .
- ^ Бабб М.Р., Спектор И., Бершадский А.Д., Корн Э.Д. (февраль 1995 г.). «Свинхолид А — это микрофиламенты, разрушающие морской токсин, который стабилизирует димеры актина и разрывает актиновые нити» . Журнал биологической химии . 270 (8): 3463–6. дои : 10.1074/jbc.270.8.3463 . ПМИД 7876075 .
- ^ Хайнц С., Фрейбергер А., Лоренц Б., Шладт Л., Шмук Г., Эллингер-Зигельбауэр Х. (апрель 2017 г.). «Механистические исследования ингибитора митохондриального комплекса I ротенона в контексте оценки фармакологии и безопасности» . Научные отчеты . 7 : 45465. Бибкод : 2017NatSR...745465H . дои : 10.1038/srep45465 . ПМЦ 5379642 . ПМИД 28374803 .