Гипомагниемия с вторичной гипокальциемией

Гипомагниемия с вторичной гипокальциемией
Гипомагниемия с вторичной гипокальциемией
Другие имена	Семейная первичная гипомагниемия с гипокальциурией
Специальность	Эндокринология

Гипомагниемия с вторичной гипокальциемией ( ГГГ ) — аутосомно-рецессивное генетическое заболевание , влияющее на всасывание магния в кишечнике . Он характеризуется снижением реабсорбции магния из нашего рациона в кишечнике, что приводит к снижению уровня магния в кровотоке. Это, в свою очередь, вызывает снижение выработки паращитовидного гормона (ПТГ) паращитовидной железой . Следовательно, происходит снижение уровней ПТГ и кальция в сыворотке крови , что приводит к вторичной гипокальциемии .

Одним из основных симптомов ГСГ является возникновение судорог и спазмов в раннем детстве. Если не лечить эти симптомы, они потенциально могут привести к умственной отсталости или даже смерти. ГСГ в первую очередь вызван мутациями гена TRPM6 , который играет решающую роль в поддержании баланса магния в организме.

Патофизиология

ГСГ в первую очередь вызван снижением реабсорбции магния в кишечнике. Реабсорбция магния в кишечнике в основном происходит за счет мембранного транспорта через ионные каналы TRPM6 и имеет решающее значение для гомеостаза магния . TRPM6 экспрессируется на части клеточной мембраны, обращенной к просвету кишечника , на клетках кишечника, известных как энтероциты . Он действует как ионный канал, пропуская ионы (заряженные атомы) магния (Mg ²⁺) и кальций (Ca ²⁺) поступать в клетку. Он генерирует «выпрямляющие наружу» токи, и в результате положительный заряд будет легче проходить в направлении наружу, за пределы клетки, чем во внутрь, в клетку. Внешняя часть этих токов состоит из натрия ( На ⁺), а внутренняя часть состоит из двухвалентных катионов : магния и кальция. Поступление ионов натрия блокируется внеклеточными двухвалентными катионами. Кроме того, повышенный уровень внутриклеточного магния приводит к снижению тока через каналы TRPM6. ^{[ 1 ]}

Было идентифицировано более 30 мутаций в гене TRPM6, связанных с HSH. Эти мутации разбросаны по всему гену (см. Таблицу 1). Из восьми протестированных мутаций HSH ни одна не вызывала полноклеточный ток. Одна заметная миссенс-мутация , S141L, ингибирует совместную сборку с TRPM7 , а также с другими субъединицами TRPM6 и не обеспечивает проходимость канала к клеточной мембране. Способность к транспортировке и совместной сборке других мутантных форм TRPM6 еще предстоит тщательно изучить и требует дальнейшего изучения. ^{[ нужна ссылка ]}

В то время как гипомагниемия у пациентов с ГСГ является прямым результатом мутаций TRPM6, гипокальциемия является косвенным и вторичным следствием. Снижение уровня магния в сыворотке крови приводит к снижению секреции паратиреоидного гормона (ПТГ) паращитовидной железой . ПТГ играет жизненно важную роль в регуляции уровня кальция в сыворотке. Снижение уровня ПТГ приводит к снижению доступности кальция в кровотоке, что способствует развитию неврологических симптомов, наблюдаемых при ГСГ. ^{[ нужна ссылка ]}

**Таблица 1.** Мутации TRPM6, связанные с гипомагниемией и вторичной гипокальциемией
Мутация		Расположение	Функциональный?	Ссылка
Нуклеотид	Аминокислота	Расположение	Функциональный?	Ссылка
c.C166T	R56X	N-конец		^{[ 2 ]}
c.C422T	S141L	N-конец	Нет	^{[ 3 ]}^,^{[ 4 ]}^,^{[ 5 ]}^,^{[ 6 ]}
c.G469T	E157X	N-конец		^{[ 5 ]}
c.T521G	И174Р	N-конец		^{[ 7 ]}
c.668delA	D223fsX263	N-конец		^{[ 5 ]}
ок.1010+5G→C	Сращивание	N-конец		^{[ 2 ]}
ок.A1060C	Т354П	N-конец		^{[ 7 ]}
ок.1134+5G→A	Сращивание	N-конец		^{[ 7 ]}
ок.1208-1G→A	Сращивание	N-конец		^{[ 5 ]}
ок.1280delA	H427fsX429	N-конец	Нет	^{[ 3 ]}^,^{[ 5 ]}
ок.1308+1G→A	Сращивание	N-конец		^{[ 5 ]}
ок.C1437A	Y479X	N-конец		^{[ 7 ]}
c.C1450T	Р484Х	N-конец		^{[ 2 ]}
ок.C1769G	S590X	N-конец	Нет	^{[ 3 ]}^,^{[ 5 ]}^,^{[ 8 ]}
ок.del1796-1797	P599fsX609	N-конец		^{[ 5 ]}
ок.2009+1Г→А	Сращивание	N-конец		^{[ 2 ]}^,^{[ 7 ]}
c.G2120A	C707Y	N-конец		^{[ 7 ]}
c.2207delG	R736fsX737	N-конец	Нет	^{[ 3 ]}^,^{[ 5 ]}^,^{[ 8 ]}
ок.2537-2А→Т	Сращивание	N-конец		^{[ 5 ]}
ок.2667+1G→A	Сращивание			^{[ 3 ]}^,^{[ 5 ]}
c.C2782T	Р928Х	M3	Нет	^{[ 5 ]}
c.del Пример 21		М4		^{[ 5 ]}
c.Del2831-2832insG	I944fsX959	М4-М5		^{[ 5 ]}
ок.3209-68А→Г	Сращивание			^{[ 2 ]}
c.del Пример 22 + 23		М5-6		^{[ 5 ]}
C.3537-1G→A	Сращивание			^{[ 3 ]}^,^{[ 5 ]}
ок.3779-91дел.	Q1260fsX1283	C-терминал		^{[ 3 ]}^,^{[ 5 ]}
c.del Пример 25–27		C-терминал		^{[ 5 ]}
c.del Пример 26	Y1533X	C-терминал	Нет	^{[ 5 ]}
c.5017-18delT	L1673fsX1675	C-терминал	Нет	^{[ 5 ]}
c.del Пример 31 + 32		C-терминал	Нет	^{[ 5 ]}
ок.5057+2Т→Ц	Сращивание	C-терминал		^{[ 5 ]}
c.A5775G	Сращивание	C-терминал		^{[ 5 ]}

Диагностика

Диагноз обычно ставится в течение первых шести месяцев жизни из-за характерных неврологических симптомов. Эти симптомы включают мышечные спазмы , тетанию и судороги . Лабораторные исследования выявляют гипомагниемию (снижение уровня магния в сыворотке), гипокальциемию (снижение уровня кальция в сыворотке) и практически не поддающиеся измерению уровни ПТГ. Диагноз подтверждается этими симптомами и может быть дополнительно подтвержден с помощью генетического секвенирования гена TRPM6. ^{[ нужна ссылка ]}

Уход

Лечение ГСГ включает введение высоких доз солей магния. Эти соли можно принимать перорально или иным образом (например, подкожно). не опосредованные TRPM6 Это лечение работает за счет увеличения абсорбции магния через пути парацеллюлярного транспорта, . Такое лечение необходимо продолжать на протяжении всей жизни. ^{[ нужна ссылка ]}

История

Первоначально считалось, что ГСГ является Х-сцепленным заболеванием из-за преобладания больных мужчин. С обнаружением того, что мутации в TRPM6 (на хромосоме 9 ) являются причиной заболевания, это уже не так. Однако в последнее время интерес представляет характеристика пациента с симптомами, сходными с ГСГ, у которого транслокация хромосом 9 и X. имеется ^{[ 7 ]}

См. также

Ссылки

Конрад М., Шлингманн К., Гудерманн Т. (2004). «Понимание молекулярной природы гомеостаза магния». Am J Physiol Физиол почек . 286 (4): F599–605. дои : 10.1152/ajprenal.00312.2003 . ПМИД 15001450 .

Сноски

^ «Ген TRPM6: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Проверено 2 июля 2023 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Уолдер Р., Ландау Д., Мейер П., Шалев Х., Цолиа М., Бороховиц З., Беттгер М., Бек Г., Энглхардт Р., Карми Р., Шеффилд В. (2002). «Мутация TRPM6 вызывает семейную гипомагниемию с вторичной гипокальциемией». Нат Жене . 31 (2): 171–4. дои : 10.1038/ng901 . ПМИД 12032570 . S2CID 33192419 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Шлингманн К., Вебер С., Петерс М., Ниманн Нейсум Л., Вицтум Х., Клингель К., Крац М., Хаддад Э., Ристофф Е., Динур Д., Сирру М., Нильсен С., Сассен М., Вальдеггер С., Зайберт Х., Конрад М. (2002). ). «Гипомагниемия с вторичной гипокальциемией вызвана мутациями TRPM6, нового члена семейства генов TRPM». Нат Жене . 31 (2): 166–70. дои : 10.1038/ng889 . ПМИД 12032568 . S2CID 40990544 .
^ Чубанов В., Вальдеггер С., Медерос-и-Шнитцлер М., Вицтум Х., Сассен М., Зайберт Х., Конрад М., Гудерманн Т. (2004). «Нарушение образования комплекса TRPM6/TRPM7 из-за мутации в гене TRPM6 вызывает гипомагниемию с вторичной гипокальциемией» . Proc Natl Acad Sci США . 101 (9): 2894–9. Бибкод : 2004PNAS..101.2894C . дои : 10.1073/pnas.0305252101 . ПМЦ 365716 . ПМИД 14976260 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В Шлингманн К., Сассен М., Вебер С., Пехманн Ю., Куш К., Пелкен Л., Лотан Д., Сирроу М., Преббл Дж., Коул Д., Мецгер Д., Рахман С., Тадзима Т., Шу С., Вальдеггер С., Зайберт Х., Конрад М. (2005). «Новые мутации TRPM6 в 21 семье с первичной гипомагниемией и вторичной гипокальциемией» . J Am Soc Нефрол . 16 (10): 3061–9. дои : 10.1681/ASN.2004110989 . ПМИД 16107578 .
^ Ли М, Цзян Дж, Юэ Л (2006). «Функциональная характеристика гомо- и гетеромерных киназ каналов TRPM6 и TRPM7» . J Gen Physiol . 127 (5): 525–37. дои : 10.1085/jgp.200609502 . ПМК 2151519 . ПМИД 16636202 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Ялканен Р., Проницка Э., Тюнисмаа Х., Ханауэр А., Уолдер Р., Алитало Т. (2006). «Генетический фон HSH в трех польских семьях и пациенте с транслокацией X;9» . Eur J Hum Genet . 14 (1): 55–62. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201515 . ПМИД 16267500 .
^ Jump up to: ^а ^б Воетс Т., Нилиус Б., Хофс С., ван дер Кемп А., Другманс Г., Бинделс Р., Хендероп Дж. (2004). «TRPM6 образует канал притока Mg2+, участвующий в абсорбции Mg2+ в кишечнике и почках» . J Биол Хим . 279 (1): 19–25. дои : 10.1074/jbc.M311201200 . hdl : 2066/57440 . ПМИД 14576148 .

Внешние ссылки

[1] «Ген TRPM6: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Проверено 2 июля 2023 г.

[Walder_2002-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и Уолдер Р., Ландау Д., Мейер П., Шалев Х., Цолиа М., Бороховиц З., Беттгер М., Бек Г., Энглхардт Р., Карми Р., Шеффилд В. (2002). «Мутация TRPM6 вызывает семейную гипомагниемию с вторичной гипокальциемией». Нат Жене . 31 (2): 171–4. дои : 10.1038/ng901 . ПМИД 12032570 . S2CID 33192419 .

[Schlingmann_2002-3] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Шлингманн К., Вебер С., Петерс М., Ниманн Нейсум Л., Вицтум Х., Клингель К., Крац М., Хаддад Э., Ристофф Е., Динур Д., Сирру М., Нильсен С., Сассен М., Вальдеггер С., Зайберт Х., Конрад М. (2002). ). «Гипомагниемия с вторичной гипокальциемией вызвана мутациями TRPM6, нового члена семейства генов TRPM». Нат Жене . 31 (2): 166–70. дои : 10.1038/ng889 . ПМИД 12032568 . S2CID 40990544 .

[Chubanov_2004-4] Чубанов В., Вальдеггер С., Медерос-и-Шнитцлер М., Вицтум Х., Сассен М., Зайберт Х., Конрад М., Гудерманн Т. (2004). «Нарушение образования комплекса TRPM6/TRPM7 из-за мутации в гене TRPM6 вызывает гипомагниемию с вторичной гипокальциемией» . Proc Natl Acad Sci США . 101 (9): 2894–9. Бибкод : 2004PNAS..101.2894C . дои : 10.1073/pnas.0305252101 . ПМЦ 365716 . ПМИД 14976260 .

[Schlingmann_2005-5] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г ^час ^я ^дж ^к ^л ^м ^н ^тот ^п ^д ^р ^с ^т ^в ^v ^В Шлингманн К., Сассен М., Вебер С., Пехманн Ю., Куш К., Пелкен Л., Лотан Д., Сирроу М., Преббл Дж., Коул Д., Мецгер Д., Рахман С., Тадзима Т., Шу С., Вальдеггер С., Зайберт Х., Конрад М. (2005). «Новые мутации TRPM6 в 21 семье с первичной гипомагниемией и вторичной гипокальциемией» . J Am Soc Нефрол . 16 (10): 3061–9. дои : 10.1681/ASN.2004110989 . ПМИД 16107578 .

[Li_2006-6] Ли М, Цзян Дж, Юэ Л (2006). «Функциональная характеристика гомо- и гетеромерных киназ каналов TRPM6 и TRPM7» . J Gen Physiol . 127 (5): 525–37. дои : 10.1085/jgp.200609502 . ПМК 2151519 . ПМИД 16636202 .

[Jalkanen_2006-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Ялканен Р., Проницка Э., Тюнисмаа Х., Ханауэр А., Уолдер Р., Алитало Т. (2006). «Генетический фон HSH в трех польских семьях и пациенте с транслокацией X;9» . Eur J Hum Genet . 14 (1): 55–62. дои : 10.1038/sj.ejhg.5201515 . ПМИД 16267500 .

[Voets_2004-8] Jump up to: ^а ^б Воетс Т., Нилиус Б., Хофс С., ван дер Кемп А., Другманс Г., Бинделс Р., Хендероп Дж. (2004). «TRPM6 образует канал притока Mg2+, участвующий в абсорбции Mg2+ в кишечнике и почках» . J Биол Хим . 279 (1): 19–25. дои : 10.1074/jbc.M311201200 . hdl : 2066/57440 . ПМИД 14576148 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]