Ганаплацид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | GNF-156, KAF156, ганаплацид |
| Код ATC |
|
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 22 H 23 F N 5 O |
| Молярная масса | 411.457 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Ганаплацид (кодовое название развития KAF156 ) является препаратом в разработке Novartis с целью лечения малярии . Это производное имидазолопиперазина. [ 1 ] [ 2 ] Он продемонстрировал активность в отношении форм плазмодия Falciparum и Plasmodium vivax паразита малярии. [ 3 ]
Клиническая разработка
[ редактировать ]Антималарийная активность класса имидазолопиперазинового соединения была первоначально обнаружена посредством серии чувствительных фенотипических противомалярийных скринингов, которые были разработаны и работали в 2007 и 2008 годах группой биологов [ 4 ] Работа в Институте геномики в исследовательском фонде Novartis и Исследовательском институте Scripps. Ведущий продукт был опубликован в 2012 году в качестве лидера класса имидазолопиперазина. [ 5 ] За этим последовали исследования на животных моделях, опубликованные в 2014 году. [ 6 ] Доклинические исследования не обнаружили значительных обязательств по безопасности in vitro . [ 6 ] Исследование фазы 1 обнаружило некоторые желудочно-кишечные и неврологические эффекты, но они были самоограничены у 70 здоровых мужчин и установили дозирование для будущего исследования фазы 2. [ 7 ]
Только что завершенное исследование фазы 2 было завершено с 4 местами обучения в Таиланде и одним местом исследования во Вьетнаме. В этом исследовании рассматривались эффект 400 мг, которые ежедневно в течение 3 дней, а также одну дозу 800 мг. У 21 пациента, которые получили одну дозу 800 мг, 67% пациентов очистили инфекцию, которая сопоставимо с другими противомалярийными препаратами. Более половины пациентов имели некоторые нежелательные события, а уровень была выше у пациентов, которые получали одну дозу 800 мг по сравнению с пациентами, которые получали 3 400 мг дозы. Наиболее распространенным эффектом был бессимптомная брадикардия, где частота сердечных сокращений пациентов упала ниже 60 ударов в минуту. Другие зарегистрированные события включают гипокалиемию, повышенные ферменты печени, а также анемию. [ 8 ]
Фармакология
[ редактировать ]Механизм этого препарата в настоящее время неизвестен. Сопротивление обеспечивается мутациями в PFCARL, [ 4 ] [ 6 ] Белок с 7 трансмембранными доменами, а также с помощью мутаций в транспортере P. falciparum ацетил-КоА и транспортере UDP-галактозы. [ 9 ] Считается, что ни один из них не является целью ганаплацида. [ 10 ] Первоначальные функциональные исследования были выполнены с тесно связанным хемотипом, GNF179 [ 4 ] Это отличается от клинического кандидата одним галогеном. [ нужно разъяснения ]
Общество и культура
[ редактировать ]Экономика
[ редактировать ]Novartis является международной фармацевтической компанией, базирующейся в Швейцарии и разрабатывает ганаплацид как препарат для лечения малярии. Этот препарат был идентифицирован с помощью экрана с высокой пропускной способностью более 2 миллионов соединений. [ 11 ] Этот препарат разрабатывается при поддержке Фонда Билла и Мелинды Гейтс с помощью их лекарства от предприятия малярии. Он также будет частью инициативы Novartis Malaria, которая обеспечивает 750 миллионов методов лечения без получения какой -либо прибыли для более крупной компании. [ 12 ]
Интеллектуальная собственность
[ редактировать ]Ганаплацид защищен предоставленным патентом США в 20130281403, принадлежащем изобретателям, Арнабу Чаттерджи, Аддуту Нэглу, Тао Ву, Дэвиду Талли и Келли Кухен, и подал 7 июня 2013 года. [ 13 ] Есть предыдущие заявки на патенты в США, но только этот был предоставлен. [ 14 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Held J, Jeyaraj S, Kreidenweiss A (март 2015 г.). «Противомалярийные соединения в фазе II клинической разработки». Экспертное мнение по расследованию лекарств . 24 (3): 363–82. doi : 10.1517/13543784.2015.1000483 . PMID 25563531 . S2CID 22547760 .
- ^ Диагана ТТ (октябрь 2015). «Поддержка элиминации малярии с помощью лекарств от препарата противомалярийного агента 21 -го века» . Drug Discovery сегодня . 20 (10): 1265–70. doi : 10.1016/j.drudis.2015.06.009 . PMID 26103616 .
- ^ White NJ, Duong TT, Uthaisin C, Nosten F, Phyo AP, Hanboonkunupakarn B, et al. (Сентябрь 2016 г.). «Антималярийная активность KAF156 в Falciparum и Vivax Malaria» . Новая Англия Журнал медицины . 375 (12): 1152–60. doi : 10.1056/nejmoa1602250 . PMC 5142602 . PMID 27653565 .
- ^ Jump up to: а беременный в Meister S, Plouffe DM, Kuhen KL, Bonamy GM, Wu T, Barnes SW, et al. (Декабрь 2011 г.). «Визуализация стадий печени плазмодия для управления открытием противомалярийного препарата следующего поколения» . Наука . 334 (6061): 1372–7. Bibcode : 2011sci ... 334.1372M . doi : 10.1126/science.1211936 . PMC 3473092 . PMID 22096101 .
- ^ Nagle A, Wu T, Kuhen K, Gagaring K, Borboa R, Francek C, et al. (Май 2012 г.). «Имидазолопиперазины: оптимизация свинца противомалярийных агентов второго поколения» . Журнал лекарственной химии . 55 (9): 4244–73. doi : 10.1021/jm300041e . PMC 3350218 . PMID 22524250 .
- ^ Jump up to: а беременный в Kuhen KL, Chatterjee AK, Rottmann M, Gagaring K, Borboa R, Buenviaje J, et al. (Сентябрь 2014). «KAF156 является противомалярийным клиническим кандидатом с потенциалом для использования в профилактике, лечении и профилактике передачи заболеваний» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 58 (9): 5060–7. doi : 10.1128/aac.02727-13 . PMC 4135840 . PMID 24913172 .
- ^ Leong FJ, Zhao R, Zeng S, Magnusson B, Diagana TT, Pertel P (ноябрь 2014). «Первое рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, одно- и множественное исследование пероральной дозы нового имидазолопиперазина KAF156 для оценки ее безопасности, терпимости и фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев» . Антимикробные агенты и химиотерапия . 58 (11): 6437–43. doi : 10.1128/aac.03478-14 . PMC 4249437 . PMID 25136017 .
- ^ White NJ, Duong TT, Uthaisin C, Nosten F, Phyo AP, Hanboonkunupakarn B, et al. (Сентябрь 2016 г.). «Антималярийная активность KAF156 в Falciparum и Vivax Malaria» . Новая Англия Журнал медицины . 375 (12): 1152–60. doi : 10.1056/nejmoa1602250 . PMC 5142602 . PMID 27653565 .
- ^ Lim My, Lamonte G, Lee MC, Reimer C, Tan BH, Corey V, et al. (Сентябрь 2016 г.). «Транспортеры UDP-галактозы и ацетил-КоА в виде генов устойчивости к плазмодие» . Природная микробиология . 1 (12): 16166. DOI : 10.1038/nmicrobiol.2016.166 . PMC 5575994 . PMID 27642791 .
- ^ Lamonte G, Lim My, Wree M, Reimer C, Nachon M, Corey V, et al. (Июль 2016 г.). «Мутации в локусе устойчивости к циклическому амине Plasmodium falciparum придают многоуровневой стойкости» . Мбио . 7 (4): E00696–16. doi : 10.1128/mbio.00696-16 . PMC 4958248 . PMID 27381290 .
- ^ «Экспериментальное лечение очищает инфекции малярии в небольшом клиническом исследовании | Novartis» . Novartis . Архивировано с оригинала 2016-11-18 . Получено 2016-11-18 .
- ^ «Novartis расширяет партнерство с лекарственными средствами для малярии для разработки противомалярийного лечения следующего поколения» . Malaria.novartis.com . Получено 2016-11-18 .
- ^ US 20130281403 , Chatterjee AK, Nagle AS, Wu T, Tully DC, Kuhen KL, «Соединения и составы для лечения паразитических заболеваний», выпущенные 18 октября 2016 года, назначенные Novartis AG
- ^ "Unii -85vmn9ju7a | c22h23f2n5o -" . Pubchem . Национальная библиотека медицины США . Получено 2016-11-18 .