Полиортестер
Полиортоэфиры – это полимеры общей структуры –[–R–O–C(R 1 , OR 2 )–O–R 3 –] n – при этом остаток R 2 может входить и в состав гетероциклического кольца с остатком R. Полиортоэфиры образуются переэтерификацией ортоэфиров диолами или полиприсоединением диола к ацеталю дикетена, например 3,9-диэтилиден-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекан . [ 1 ]
Приложения
[ редактировать ]Полиортоэфиры используются в качестве гидрофобных материалов для имплантатов в депо лекарств для непрерывной доставки лекарств путем эрозии поверхности. [ 2 ] Активный ингредиент (который гомогенно диспергирован в матрице полиортоэфира) должен высвобождаться в организм человека или животного как можно более равномерно в течение длительного периода времени с кинетикой высвобождения нулевого порядка . Четыре класса полиортоэфиров (полиортоэфиры типа I–IV) хорошо охарактеризованы как биоразлагаемые полимеры для медицинских имплантатов , в первую очередь благодаря работам Хорхе Хеллера (1927–2009). [ 3 ]
Производство
[ редактировать ]Полиортоэфир 1-го поколения (POE I)
[ редактировать ]Полиортоэфир типа I (обычно) получают переэтерификацией α,ω-диола 2,2-диэтокситетрагидрофураном (синтезируется из γ-бутиролактона и триэтилортоформиата). [ 4 ] ). [ 5 ]
При поликонденсации образуются небольшие молекулы (в данном случае этанола ), которые необходимо вывести из равновесия для достижения необходимой молярной массы полимера для использования в качестве материала имплантата. Твердый полиортоэфир типа I гидрофобен и особенно чувствителен к кислоте. В водной среде он неконтролируемо автокаталитически гидролизуется. Следовательно, при использовании в качестве материала имплантата его необходимо стабилизировать путем добавления щелочного фармацевтического наполнителя.
Разрушение полимерной цепи высвобождает исходный диол и γ-бутиролактон , который далее гидролизуется до 4-гидроксибутановой кислоты . Образовавшаяся 4-гидроксибутановая кислота ответственна за локальное понижение значения pH при разложении полимера .
Коммерческому использованию полиортоэфира типа I препятствовали необходимость добавления основания (например, карбоната натрия), трудность синтеза и его неудовлетворительные механические свойства.
Полиортоэфиры 2-го поколения (POE II)
[ редактировать ]Полиортоэфиры типа II образуются полиприсоединением α,ω-диола и дикетенацеталя 3,9-диэтилиден-2,4,8,10-тетраоксаспиро[5.5]ундекана (DETOSU). В результате полиприсоединения гораздо быстрее образуются высокомолекулярные полимеры, чем в результате переэтерификации, и в отличие от полиортоэфира типа I не высвобождаются небольшие молекулы. Для реакции мономеры растворяют в тетрагидрофуране небольшие количества кислотного катализатора и добавляют , например п-толуолсульфоновой кислоты . Молекулярную массу полимеров можно контролировать молярным соотношением реагентов. Добавление триолов приводит к образованию сшитых полимеров , тогда как плотность сшивки определяется соотношением триол/диол. Полимеризация происходит быстро уже при комнатной температуре и давлении окружающей среды и позволяет образовывать полимерную матрицу в присутствии чувствительных фармацевтически активных агентов.
Твердые полимеры полиортоэфиров типа II очень гидрофобны, пригодны для хранения в сухом виде и значительно менее чувствительны к кислоте, чем полиортоэфиры типа I. Чувствительность к pH (и, следовательно, скорость разложения в физиологических средах), а также температура стеклования (и, следовательно, скорость разложения в физиологических средах), а также температура стеклования (и, следовательно, механические и термические свойства) можно контролировать за счет использования диолов с различной гибкостью цепи. [ 6 ] полиортоэфиры типа II с молекулярными массами примерно до 100000 имеют поэтому консистенцию от стекловидно-твердой (например, при использовании жесткого 1,4-циклогександиметанола ) до полумягкой консистенции (при использовании гибкого 1,6-гександиола ). [ 7 ] В водной среде происходит двухстадийный неавтокаталитический гидролиз с образованием первоначально нейтральных фрагментов (дипропионата пентаэритрита и диола).
Пропионовая кислота , полученная на втором этапе, метаболизируется настолько быстро, что происходит локальное снижение значения pH. Поэтому для ускорения деградации полимера необходимо добавлять кислотные добавки (такие как октандиовая кислота , гександиовая кислота или 2-метилиденбутандиовая кислота ). Кинетика высвобождения нулевого порядка была достигнута при внедрении цитостатического агента 5-фторурацила . [ 8 ] В ходе испытаний на токсичность, как указано в Фармакопее США USP, было обнаружено, что полиортоэфирные препараты абсолютно нетоксичны для клеточных, внутрикожных, системных и внутримышечных имплантатов. [ 9 ]
Полиортоэфир 3-го поколения (POE III)
[ редактировать ]полиортоэфир типа III получают так же, как ПОЭ I, путем переэтерификации, в данном случае триола (предпочтительно 1,2,6-гексантриола ) с ортоэфиром (например, триэтилортоацетатом). [ 6 ]
Триэтилортоацетат первоначально реагирует с соответствующим циклическим ортоэфиром с вицинальными гидроксильными группами 1,2,6-гексантриола, который гомополимеризуется с образованием полиортоэфира типа III по реакции с гидроксильной группой в положении 6. Полиортоэфиры типа III при комнатной температуре являются полутвердыми или похожими на мазь из-за очень гибкой полимерной основной цепи. Они позволяют вводить термически нестабильные и чувствительные к растворителям активные ингредиенты при комнатной температуре без использования органических растворителей. Такие имплантаты лекарственных средств особенно подходят для применения на глазах, где не происходит внезапного высвобождения за счет диффузии (первоначальное взрывное высвобождение), а высвобождение происходит после непрерывной деградации полимера. [ 10 ] [ 11 ] Также для полиортоэфиров типа III разложение происходит на поверхности за счет разрыва гидролитически лабильных связей в основной цепи полимера.
В зависимости от первоначального разрыва связи по четвертичному атому углерода образуется 1-, 2- или 6-ацетоксигексантриол, который в дальнейшем разлагается до уксусной кислоты и 1,2,6-гексантриола. Использование полиортоэфира типа III для биомедицинских применений строго ограничено длительным синтезом полимеров, имеющих полезные молекулярные массы и плохую воспроизводимость.
Полиортоэфиры 4-го поколения: POE IV.
[ редактировать ]Полиортоэфир типа IV представляет собой дальнейшее развитие полиортоэфира типа II, который образован дикетенацеталем DETOSU с диолом, модифицированным короткими последовательностями полигликолида или полилактида. [ 12 ] [ 13 ] В зависимости от типа используемого диола полиортоэфир типа IV может быть синтезирован в виде геля (с низкой температурой стеклования Tg, что означает низкую молекулярную массу) или в виде твердого вещества. Полиортоэфиры типа IV также доступны в очень мягких условиях межфазной поликонденсации. [ 14 ]
Полиортоэфир типа IV позволяет избежать добавления кислотных наполнителей, необходимых для полиортоэфира типа II, которые часто бесконтрольно диффундируют из полимерной матрицы и, таким образом, приводят к неустойчивой кинетике разложения. При разложении полиортоэфиров полиортоэфир типа IV в водных средах гликолевая или молочная кислота образуется , которые в дальнейшем катализируют гидролиз.
Скорость разложения можно контролировать с помощью доли гликолевой или молочной кислоты в последовательности. Имплантаты, изготовленные из полиортоэфира типа IV, демонстрируют поверхностную эрозию, но при этом обладают высокой биосовместимостью, время разложения которых составляет от нескольких дней до месяцев, и поэтому могут также использоваться в качестве долговременных депо лекарств, например, для цитостатического агента 5-фторурацила. [ 15 ] [ 16 ] Полиортоэфиры типа IV считаются наиболее перспективными представителями этого класса в качестве материалов для имплантатов с контролируемым высвобождением лекарственных средств. [ 1 ]
Литература
[ редактировать ]- Биоразлагаемые полимеры как системы доставки лекарств, в журнале «Лекарства и фармацевтические науки» , том. 45, Марсель Деккер, Inc., 1990, ISBN 0-8247-8344-1
- К.Е. Урих; С.М. Канниццаро; Р. С. Лангер; К.М. Шакешефф (1999), "Полимерные системы для контролируемого высвобождения лекарств", Chem. Преподобный , том. 99, нет. 11, стр. 3181–3198, doi : 10.1021/cr940351u , PMID 11749514
- Дж. Хеллер, «Биополимеры I: Поли (ортоэфиры)», « Достижения в области науки о полимерах» , том. 107, стр. 41–92, номер документа : 10.1007/BFb0027551.
- Биоразлагаемые полимеры для промышленного применения , вып. 45, CRC Press, 17 мая 2005 г., ISBN. 0-8493-3466-7
- Дж. Х. Пак; М. Йе; К. Парк (2005), «Биоразлагаемые полимеры для микроинкапсулирования лекарств» (mdpi.org) , Macromolecules , vol. 10, нет. 1, стр. 146–161, doi : 10.3390/10010146 , PMC 6147704 , PMID 18007283
- Биоматериаловедение: введение в материалы в медицине (3-е изд.), Academic Press, 2013, ISBN 978-0-12-374626-9
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б Н.Н.: Полимеры как биоматериалы. (онлайн на: usm.edu ) Архивировано 21 августа 2014 г. в Wayback Machine.
- ^ Дж. Хеллер; К.Дж. Химмельштейн (1985), Поли(ортоэфирные) биоразлагаемые полимерные системы , Methods Enzymol., vol. 112, стр. 422–436, doi : 10.1016/s0076-6879(85)12033-1 , ISBN 978-0-12-182012-1 , PMID 3930918
- ^ «controlreleasesociety.org» (PDF) . Архивировано из оригинала (PDF) 22 августа 2014 г. Проверено 13 августа 2016 г.
- ^ US 4990631 , К. Альстер, «Взаимодействие триалкилортоформиата с трифторидом бора и лактоном, затем с алкоксидом или алканолом и основанием», опубликовано 5 февраля 1991 г., передано Alza Corp.
- ^ Дж. Хеллер (15 августа 2011 г.), «Поли(ортоэфиры)», Справочник по биоразлагаемым полимерам: синтез, характеристика и применение , Wiley-VCH, ISBN 978-3-527-32441-5
- ^ Jump up to: а б Хорхе Хеллер; Джон Барр; Стивен Ю. Нг; Хадиджа Швах Абделлауой; Роберт Герни (2002), «Полиангидриды и поли(орто-эфиры): Поли(орто-эфиры): синтез, характеристика, свойства и использование», Advanced Drug Delivery Reviews , vol. 54, нет. 7, стр. 1015–1039, doi : 10.1016/S0169-409X(02)00055-8 , PMID 12384319
- ^ М. Бхаттачарья; Р.Л. Рейс; В. Корелло; Л. Бозель (июнь – июль 1991 г.), «13. Свойства биоразлагаемых полимеров», CRC Press , vol. 16, нет. 1–2, стр. 3–13, номер документа : 10.1016/0168-3659(91)90026-A.
- ^ Дж. Хеллер; Ю. Ф. Маа; П. Вутрих; Р. Дункан (июнь – июль 1991 г.), «Последние разработки в области синтеза и использования поли(ортоэфиров)», J. Controlled Release , vol. 16, нет. 1–2, стр. 3–13, номер документа : 10.1016/0168-3659(91)90026-A.
- ^ А.У. Дэниелс; КП Андриано; В.П. Смутц; МКО Чанг; Дж. Хеллер (1994), "Оценка рассасывающихся поли(ортоэфиров) для использования в хирургических имплантатах", J. Appl. Биоматериалы , вып. 5, нет. 1, стр. 51–64, номер документа : 10.1002/jab.770050108 , PMID 10146697.
- ^ С. Эйнмал; М. Зиньяни; Э. Варесио; Дж. Хеллер; Дж. Л. Вьюти; С. Табатабай; Р. Гурни (1999), «Одновременное и контролируемое высвобождение дексаметазона и 5-фторурацила из поли(ортоэфира)», Int. Дж. Фарм. , том. 185, нет. 2, стр. 189–198, doi : 10.1016/S0378-5173(99)00149-0 , PMID 10460914
- ^ С. Эйнмал; Ф. Бехар-Коэн; Ф. Д'Эрми; С. Рудаз; С. Табатабай; Р. Герни (2001), «Новая система доставки лекарств на основе поли(ортоэфиров) в качестве вспомогательного лечения в фильтрационной хирургии», IOVS , vol. 42, нет. 3, стр. 695–700, PMID 11222529.
- ^ СЮ Нг; Т. Вандамм; М. С. Тейлор; Дж. Хеллер (1997), "Исследования синтеза и эрозии самокатализируемых поли(ортоэфиров)", Macromolecules , vol. 30, нет. 4, стр. 770–772, Бибкод : 1997MaMol..30..770N , doi : 10.1021/ma9610626
- ^ Дж. Хеллер; Дж. Барр (2004), «Поли(ортоэфиры) – от концепции к реальности», Biomacromolecules , vol. 5, нет. 5, стр. 1625–1632, doi : 10.1021/bm040049n , PMID 15360265
- ^ К. Бончемаль; С. Бриансон; П. Шомон; Х. Фесси; Н. Зидович (2003), «Микроинкапсуляция дегидроэпиандростерона (ДГЭА) с поли(ортоэфирными) полимерами путем межфазной поликонденсации», J. Microencapsulation , vol. 20, нет. 5, стр. 637–651, doi : 10.3109/02652040309178352 , S2CID 218896635.
- ^ СЮ Нг; ХР Шен; Э. Лопес; Ю. Жеребин; Дж. Барр; Э. Шахт; Дж. Хеллер (2000), «Разработка прототипа поли(ортоэфира) со скрытой кислотой в основной цепи полимера для доставки 5-фторурацила», J. Control Release , vol. 65, нет. 3, стр. 367–374, doi : 10.1016/S0168-3659(99)00218-7 , PMID 10699295
- ^ Дж. Хеллер; Дж. Барр, «Поли(ортоэфиры): Некоторые недавние разработки в области полимерной доставки лекарств II», Серия симпозиумов ACS , том. 924, стр. 29–43, номер документа : 10.1021/bk-2006-0924.ch003.