Стыковка белок-лиганд
Докинг белок-лиганд - это метод молекулярного моделирования . Цель докинга белка и лиганда — предсказать положение и ориентацию лиганда ( маленькой молекулы), когда он связывается с белковым рецептором или ферментом. [1] В фармацевтических исследованиях методы стыковки используются для различных целей, в первую очередь при виртуальном скрининге больших баз данных доступных химических веществ с целью выбора вероятных кандидатов на лекарственные средства. Произошло быстрое развитие вычислительных возможностей определения структуры белка с помощью таких программ, как AlphaFold , [2] а спрос на соответствующие предсказания стыковки белков и лигандов стимулирует внедрение программного обеспечения, которое может найти точные модели. Как только можно будет точно предсказать сворачивание белка и то, как лиганды различных структур будут связываться с белком, разработка лекарств станет возможной гораздо быстрее.
История
[ редактировать ]Компьютерный дизайн лекарств (CADD) был внедрен в 1980-х годах для выявления новых лекарств. [3] Основная предпосылка заключается в том, что, проанализировав чрезвычайно большой набор данных о химических соединениях, которые могут быть пригодны для производства определенного фармацевтического препарата, исследователи смогли минимизировать количество новых, не проверяя их все экспериментально. Однако способность точно предсказывать целевые сайты связывания — это новое явление, которое расширяет возможности простого анализа набора данных о химических соединениях; теперь, благодаря увеличению вычислительных возможностей, можно проверить фактическую геометрию сайта связывания белок-лиганд in vitro. Развитие аппаратного обеспечения в области вычислений сделало структурно-ориентированные методы открытия лекарств следующим рубежом в биофармацевтике 21 века. Чтобы точно обучить новые алгоритмы для определения точной геометрии способности связывания белка с лигандом, можно использовать экспериментально собранный набор данных, применяя такие методы, как рентгеновская кристаллография или ЯМР-спектроскопия . [3]
Доступное программное обеспечение
[ редактировать ]Доступно несколько программных приложений для стыковки белков и лигандов, которые рассчитывают место, геометрию и энергию малых молекул или пептидов, взаимодействующих с белками, например AutoDock и AutoDock Vina , rDock , FlexAID , Molecular Operating Environment и Glide . Пептиды представляют собой очень гибкий тип лигандов, структуру которого сложно предсказать в программах связывания белков. DockThor реализует до 40 вращающихся связей, помогая моделировать эти сложные физико-химические связи на целевом сайте. [4] Среднеквадратичное отклонение — это стандартный метод оценки производительности различных программ в режиме связывания структуры белок-лиганд. В частности, это среднеквадратичное отклонение между предсказанным программным обеспечением положением стыковки лиганда и экспериментальным режимом связывания. Измерение RMSD рассчитывается для всех сгенерированных компьютером положений возможных связываний между белком и лигандом. Программа не всегда точно предсказывает реальную физическую позу при оценке RMSD между кандидатами. Чтобы затем оценить эффективность компьютерного алгоритма для прогнозирования стыковки белков, необходимо изучить рейтинг RMSD среди сгенерированных компьютером кандидатов, чтобы определить, действительно ли экспериментальная поза была сгенерирована, но не выбрана.
Гибкость белка
[ редактировать ]За последние два десятилетия вычислительные мощности резко возросли. [ когда? ] что делает возможным использование более сложных и трудоемких методов компьютерной разработки лекарств. Однако вопрос гибкости рецепторов в методологиях стыковки по-прежнему остается сложной проблемой. [5] Основная причина этой трудности заключается в большом количестве степеней свободы, которые необходимо учитывать в такого рода расчетах. Однако в большинстве случаев игнорирование этого приводит к плохим результатам стыковки с точки зрения прогнозирования позы привязки в реальных условиях. [6] Использование крупнозернистых белковых моделей для решения этой проблемы кажется многообещающим подходом. [5] Грубозернистые модели часто реализуются в случае докинга белка и пептида , поскольку они часто включают крупномасштабные конформационные переходы белкового рецептора . [7] [8]
AutoDock — один из вычислительных инструментов, часто используемых для моделирования взаимодействий между белками и лигандами в процессе разработки лекарств. Хотя классические алгоритмы поиска эффективных поз часто предполагают, что рецепторные белки являются жесткими, а лиганд умеренно гибкими, новые подходы также реализуют модели с ограниченной гибкостью рецепторов. AutoDockFR — это новая модель, которая способна имитировать эту частичную гибкость внутри рецепторного белка, позволяя боковым цепям белка принимать различные положения в своем конформационном пространстве. Это позволяет алгоритму исследовать гораздо большее пространство энергетически значимых поз для каждого тестируемого лиганда. [9]
Чтобы упростить сложность пространства поиска для алгоритмов прогнозирования, были проверены различные гипотезы. Одна из таких гипотез заключается в том, что конформационные изменения боковой цепи, которые содержат больше атомов и вращения большей величины, на самом деле происходят с меньшей вероятностью, чем меньшие вращения, из-за возникающих энергетических барьеров. Стерические препятствия и затраты энергии вращения, возникающие при этих более крупных изменениях, снижали вероятность того, что они были включены в реальную позу белок-лиганд. [10] Подобные выводы могут облегчить ученым разработку эвристики, которая может снизить сложность пространства поиска и улучшить алгоритмы.
Реализации
[ редактировать ]Оригинальный метод тестирования молекулярных моделей различных сайтов связывания был представлен в 1980-х годах, когда рецептор грубо оценивался по сферам, занимающим поверхностные щели. [11] Лиганд был окружен большим количеством сфер, занимающих соответствующий объем. Затем был выполнен поиск по максимизации стерического перекрытия между сферами как связывающей, так и рецепторной.
Однако новые функции оценки для оценки молекулярной динамики и потенциала докинга белков-лигандов реализуют контролируемую молекулярную динамику. [3] подход. По сути, моделирование представляет собой последовательность небольших временных окон, с помощью которых вычисляется расстояние между центром масс лиганда и белка. Значения расстояния обновляются с регулярной частотой, а затем регрессионно подбираются линейно. Когда наклон отрицательный, лиганд приближается к месту связывания, и наоборот. Когда лиганд покидает место связывания, дерево возможностей обрезается прямо в этот момент, чтобы избежать ненужных вычислений. Преимуществом этого метода является скорость без внесения какого-либо энергетического отклонения, которое могло бы исказить модель от точного сопоставления с экспериментальными истинами. [3]
См. также
[ редактировать ]- Док (молекулярный)
- Стыковка белок-белок
- Виртуальный показ
- Список программного обеспечения для стыковки белков и лигандов
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Тейлор Р.Д., Джусбери П.Дж., Эссекс Дж.В. (март 2002 г.). «Обзор методов стыковки белков и малых молекул». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 16 (3): 151–166. Бибкод : 2002JCAMD..16..151T . дои : 10.1023/A:1020155510718 . ПМИД 12363215 . S2CID 2777396 .
- ^ «База данных структуры белков AlphaFold» . Alphafold.ebi.ac.uk . Проверено 20 ноября 2021 г.
- ^ Перейти обратно: а б с д Салмазо В., Моро С. (2018). «Соединение молекулярного стыковки с молекулярной динамикой в изучении процесса распознавания лиганд-белок: обзор» . Границы в фармакологии . 9 : 923. дои : 10.3389/fphar.2018.00923 . ПМК 6113859 . ПМИД 30186166 .
- ^ Сантос К.Б., Гедес И.А., Карл А.Л., Дарденн Л.Е. (февраль 2020 г.). «Высокогибкая стыковка лигандов: сравнительный анализ программы DockThor на наборе белково-пептидных данных LEADS-PEP». Журнал химической информации и моделирования . 60 (2): 667–683. doi : 10.1021/acs.jcim.9b00905 . ПМИД 31922754 . S2CID 210150969 .
- ^ Перейти обратно: а б Антунес Д.А., Деваурс Д., Кавраки Л.Е. (декабрь 2015 г.). «Понимание проблем гибкости белка при разработке лекарств». Мнение экспертов об открытии лекарств . 10 (12): 1301–1313. дои : 10.1517/17460441.2015.1094458 . hdl : 1911/88215 . ПМИД 26414598 . S2CID 6589810 .
- ^ Серкейра Н.М., Брас Н.Ф., Фернандес П.А., Рамос М.Дж. (январь 2009 г.). «МАДАММ: многоэтапная стыковка с протоколом автоматизированного молекулярного моделирования». Белки . 74 (1): 192–206. дои : 10.1002/прот.22146 . ПМИД 18618708 . S2CID 36656063 .
- ^ Кумар Н., Суд Д., Томар Р., Чандра Р. (декабрь 2019 г.). «Разработка и оптимизация антимикробных пептидов с использованием крупномасштабного анализа гибкости белково-пептидных фрагментов» . АСУ Омега . 4 (25): 21370–21380. дои : 10.1021/acsomega.9b03035 . ПМК 6921640 . ПМИД 31867532 .
- ^ Циемни М., Курчински М., Камель К., Колински А., Алам Н., Шулер-Фурман О., Кмиецик С. (август 2018 г.). «Белко-пептидный докинг: возможности и проблемы» . Открытие наркотиков сегодня . 23 (8): 1530–1537. дои : 10.1016/j.drudis.2018.05.006 . ПМИД 29733895 .
- ^ Равиндранат П.А., Форли С., Гудселл Д.С., Олсон А.Дж., Саннер М.Ф. (декабрь 2015 г.). «AutoDockFR: достижения в области стыковки белков и лигандов с явно заданной гибкостью сайта связывания» . PLOS Вычислительная биология . 11 (12): e1004586. Бибкод : 2015PLSCB..11E4586R . дои : 10.1371/journal.pcbi.1004586 . ПМК 4667975 . ПМИД 26629955 .
- ^ Заводский М.И., Кун Л.А. (апрель 2005 г.). «Гибкость боковой цепи при связывании белка с лигандом: гипотеза минимального вращения» . Белковая наука . 14 (4): 1104–1114. дои : 10.1110/ps.041153605 . ПМК 2253453 . ПМИД 15772311 .
- ^ Кумар С., Розенберг Дж. М., Бузида Д., Свендсен Р. Х., Коллман П. А. (1992). «Метод анализа взвешенных гистограмм для расчета свободной энергии биомолекул. I. Метод». Журнал вычислительной химии . 13 (8): 1011–1021. дои : 10.1002/jcc.540130812 . ISSN 1096-987X . S2CID 8571486 .