✖


Jump to content

Функции оценки для стыковки

Глоссарий стыковки
Рецептор или хост или замок
«Принимающая» молекула , чаще всего белок или другой биополимер .
Лиганд или гость или ключ
Комплементарная партнерская молекула, которая связывается с рецептором. Лиганды чаще всего представляют собой небольшие молекулы , но также могут быть и другими биополимерами.
Стыковка
Компьютерное моделирование связывания потенциального лиганда с рецептором.
Режим привязки
Ориентация лиганда относительно рецептора, а также конформация лиганда и рецептора при связывании друг с другом.
Поза
Режим привязки кандидата.
Подсчет очков
Процесс оценки конкретной позы путем подсчета количества благоприятных межмолекулярных взаимодействий, таких как водородные связи и гидрофобные контакты.
Рейтинг
Процесс классификации того, какие лиганды с наибольшей вероятностью будут благоприятно взаимодействовать с конкретным рецептором, на основе прогнозируемой свободной энергии связывания.
Оценка стыковки (DA)
Процедура количественной оценки прогнозирующих возможностей протокола стыковки.
редактировать

В области вычислительной химии и моделирования молекулярного оценочные функции представляют собой математические функции, используемые для приблизительного прогнозирования связывания сродства между двумя молекулами после их стыковки . Чаще всего одна из молекул представляет собой небольшое органическое соединение, такое как лекарство , а вторая — биологическую мишень лекарства, например белковый рецептор . [1] Также были разработаны оценочные функции для прогнозирования силы межмолекулярных взаимодействий между двумя белками. [2] или между белком и ДНК . [3]

Утилита

[ редактировать ]

Функции оценки широко используются при разработке лекарств и других приложениях молекулярного моделирования . К ним относятся: [4]

Потенциально более надежная, но гораздо более трудоемкая альтернатива скоринговым функциям — это расчет возмущений свободной энергии . [8]

Предварительные условия

[ редактировать ]

Оценочные функции обычно параметризуются (или обучаются) на основе набора данных, состоящего из экспериментально определенных сродств связывания между молекулярными видами, сходными с видами, которые необходимо предсказать.

Для используемых в настоящее время методов, направленных на предсказание сродства лигандов к белкам, сначала необходимо знать или предсказать следующее:

Приведенная выше информация дает трехмерную структуру комплекса. На основе этой структуры оценочная функция может затем оценить силу связи между двумя молекулами в комплексе, используя один из методов, описанных ниже. Наконец, сама функция оценки может использоваться, чтобы помочь предсказать как режим связывания, так и активную конформацию небольшой молекулы в комплексе, или, альтернативно, в ходе стыковки можно использовать более простую и вычислительно более быструю функцию.

Классы

[ редактировать ]

Существует четыре основных класса скоринговых функций: [9] [10] [11]

  • Силовое поле – сродство оценивается путем суммирования силы межмолекулярного Ван-дер-Ваальса и электростатических взаимодействий между всеми атомами двух молекул в комплексе с использованием силового поля . Также часто учитываются внутримолекулярные энергии (также называемые энергией деформации ) двух партнеров связывания. Наконец, поскольку связывание обычно происходит в присутствии воды, энергии десольватации лиганда и белка иногда учитываются с использованием методов неявной сольватации, таких как GBSA или PBSA . [12]
  • Эмпирический – основан на подсчете количества различных типов взаимодействий между двумя партнерами по связыванию. [6] Подсчет может быть основан на количестве атомов лиганда и рецептора, находящихся в контакте друг с другом, или путем расчета изменения площади поверхности, доступной для растворителя (ΔSASA) в комплексе по сравнению с некомплексным лигандом и белком. Коэффициенты оценочной функции обычно подбираются с использованием нескольких методов линейной регрессии . Эти условия взаимодействия функции могут включать, например:
    • гидрофобные — гидрофобные контакты (благоприятные),
    • гидрофобный — гидрофильные контакты (неблагоприятные) (учитываются неудовлетворенные водородные связи, которые вносят важный энтальпийный вклад в связывание. [13] Одна потерянная водородная связь может составлять 1–2 порядка сродства связывания. [14] ),
    • количество водородных связей (благоприятный вклад в сродство, особенно если он защищен от растворителя, если растворитель не вносит вклада),
    • количество вращающихся связей, иммобилизованных в комплексообразовании (неблагоприятный вклад конформационной энтропии ).
  • Основанный на знаниях - основанный на статистических наблюдениях межмолекулярных тесных контактов в больших трехмерных базах данных (таких как Кембриджская структурная база данных или Банк данных белков ), которые используются для получения статистических « потенциалов средней силы ». Этот метод основан на предположении, что тесные межмолекулярные взаимодействия между определенными типами атомов или функциональных групп, которые происходят чаще, чем можно было бы ожидать при случайном распределении, вероятно, будут энергетически выгодными и, следовательно, благоприятно влияют на сродство связывания. [15]
  • Машинное обучение . В отличие от этих классических оценочных функций, оценочные функции машинного обучения характеризуются тем, что не принимают заранее определенную функциональную форму для связи между аффинностью связывания и структурными особенностями, описывающими комплекс белок-лиганд. [16] Таким образом, функциональная форма выводится непосредственно из данных. Было обнаружено, что оценочные функции машинного обучения превосходят классические оценочные функции при прогнозировании аффинности связывания различных белково-лигандных комплексов. [17] [18] То же самое имело место и в отношении целенаправленных комплексов, [19] [20] хотя преимущество зависит от цели и в основном зависит от объема доступных соответствующих данных. [11] [21] При соответствующем уходе функции оценки машинного обучения имеют тенденцию значительно превосходить классические функции оценки при решении связанной с ней проблемы виртуального скрининга на основе структуры. [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] Более того, если доступны данные, специфичные для цели, этот разрыв в производительности увеличивается. [30] Эти обзоры предоставляют более широкий обзор функций оценки машинного обучения для разработки лекарств на основе структуры. [11] [31] [32] [33] Выбор ложных целей для данной цели является одним из наиболее важных факторов для тренировки и тестирования любой функции подсчета очков. [34]

Первые три типа — силовое поле, эмпирический и основанный на знаниях — обычно называются классическими оценочными функциями и характеризуются предположением, что их вклад в связывание линейно комбинируется. Из-за этого ограничения классические функции оценки не могут использовать большие объемы обучающих данных. [35]

Уточнение

[ редактировать ]

Поскольку различные функции оценки относительно коллинеарны, функции консенсусной оценки не могут значительно повысить точность. [36] Это утверждение несколько противоречило преобладающему мнению в этой области, поскольку предыдущие исследования показали, что консенсусная оценка полезна. [37]

Идеальная скоринговая функция могла бы предсказать свободную энергию связи между лигандом и его мишенью. Но на самом деле и вычислительные методы, и вычислительные ресурсы ограничивают достижение этой цели. Поэтому чаще всего выбирают методы, минимизирующие количество ложноположительных и ложноотрицательных лигандов. В тех случаях, когда доступен экспериментальный обучающий набор данных о константах связывания и структурах, был разработан простой метод для уточнения оценочной функции, используемой при молекулярном докинге. [38]

Ссылки

[ редактировать ]
  1. ^ Джайн А.Н. (октябрь 2006 г.). «Оценочные функции для докинга белка и лиганда». Современная наука о белках и пептидах . 7 (5): 407–20. дои : 10.2174/138920306778559395 . ПМИД   17073693 .
  2. ^ Ленсинк М.Ф., Мендес Р., Водак С.Дж. (декабрь 2007 г.). «Стыковка и оценка белковых комплексов: CAPRI, 3-е издание». Белки . 69 (4): 704–18. дои : 10.1002/прот.21804 . ПМИД   17918726 . S2CID   25383642 .
  3. ^ Робертсон Т.А., Варани Дж. (февраль 2007 г.). «Всеатомная функция оценки, зависящая от расстояния, для прогнозирования взаимодействий белок-ДНК на основе структуры». Белки . 66 (2): 359–74. дои : 10.1002/prot.21162 . ПМИД   17078093 . S2CID   24437518 .
  4. ^ Раджамани Р., Good AC (май 2007 г.). «Рейтинг представляет собой структурное обнаружение и оптимизацию потенциальных клиентов: текущие тенденции в развитии функции оценки». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 10 (3): 308–15. ПМИД   17554857 .
  5. ^ Зайферт М.Х., Краус Дж., Крамер Б. (май 2007 г.). «Виртуальный высокопроизводительный скрининг молекулярных баз данных». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 10 (3): 298–307. ПМИД   17554856 .
  6. ^ Jump up to: а б Бём HJ (июль 1998 г.). «Прогнозирование констант связывания белковых лигандов: быстрый метод определения приоритета совпадений, полученных в результате проектирования de novo или программ поиска в трехмерных базах данных». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 12 (4): 309–23. Бибкод : 1998JCAMD..12..309B . дои : 10.1023/А:1007999920146 . ПМИД   9777490 . S2CID   7474036 .
  7. ^ Джозеф-Маккарти Д., Бабер Дж.К., Фейфант Э., Томпсон округ Колумбия, Хамблет С. (май 2007 г.). «Оптимизация свинца посредством высокопроизводительной молекулярной стыковки». Текущее мнение об открытии и разработке лекарств . 10 (3): 264–74. ПМИД   17554852 .
  8. ^ Фолоппе Н., Хаббард Р. (2006). «На пути к прогнозирующему дизайну лигандов с помощью вычислительных методов, основанных на свободной энергии?». Современная медицинская химия . 13 (29): 3583–608. дои : 10.2174/092986706779026165 . ПМИД   17168725 .
  9. ^ Фену Л.А., Льюис Р.А., Гуд А.С., Бодкин М., Эссекс Дж.В. (2007). «Глава 9: Функции оценки: от свободной энергии связывания к обогащению виртуального скрининга» . В Дхоти Х, Лич А.Р. (ред.). Открытие лекарств на основе структуры . Дордрехт: Спрингер. стр. 223–246. ISBN  978-1-4020-4407-6 .
  10. ^ Сотриффер С, Материя Н (2011). «Глава 7.3: Классы скоринговых функций» . В Сотриффере С (ред.). Виртуальный скрининг: принципы, проблемы и практические рекомендации . Том. John Wiley & Sons, Inc. 48. ISBN компании  978-3-527-63334-0 .
  11. ^ Jump up to: а б с Айн Ц.Ю., Александрова А., Росслер Ф.Д., Баллестер П.Дж. (01.11.2015). «Функции оценки машинного обучения для улучшения прогнозирования сродства связывания на основе структуры и виртуального скрининга» . Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная молекулярная наука . 5 (6): 405–424. дои : 10.1002/wcms.1225 . ПМЦ   4832270 . ПМИД   27110292 .
  12. ^ Генхеден С., Райд Ю. (май 2015 г.). «Методы MM/PBSA и MM/GBSA для оценки сродства связывания лигандов» . Мнение экспертов об открытии лекарств . 10 (5): 449–61. дои : 10.1517/17460441.2015.1032936 . ПМК   4487606 . ПМИД   25835573 .
  13. ^ Шнайдер Н., Ланге Г., Хиндл С., Кляйн Р., Рэри М. (январь 2013 г.). «Последовательное описание водородной связи и энергии дегидратации в комплексах белок-лиганд: методы, лежащие в основе функции оценки HYDE». Журнал компьютерного молекулярного дизайна . 27 (1): 15–29. Бибкод : 2013JCAMD..27...15S . дои : 10.1007/s10822-012-9626-2 . ПМИД   23269578 . S2CID   1545277 .
  14. ^ Ланге Дж., Лесуисс Д., Депре П., Шут Б., Лоенце П., Бенар Д., Маркетт Дж. П., Брото П., Сарубби Э., Мандин Э. (ноябрь 2003 г.). «Требования к специфическому связыванию фрагментов ингибитора с низким сродством с доменом SH2 (pp60)Src идентичны требованиям к связыванию с высоким сродством полноразмерных ингибиторов». Журнал медицинской химии . 46 (24): 5184–95. дои : 10.1021/jm020970s . ПМИД   14613321 .
  15. ^ Мюгге I (октябрь 2006 г.). «Пересмотр оценки PMF». Журнал медицинской химии . 49 (20): 5895–902. дои : 10.1021/jm050038s . ПМИД   17004705 .
  16. ^ Баллестер П.Дж., Митчелл Дж.Б. (май 2010 г.). «Подход машинного обучения к прогнозированию сродства связывания белка с лигандом с применением молекулярного докинга» . Биоинформатика . 26 (9): 1169–75. doi : 10.1093/биоинформатика/btq112 . ПМЦ   3524828 . ПМИД   20236947 .
  17. ^ Ли Х, Люнг К.С., Вонг М.Х., Баллестер П.Дж. (февраль 2015 г.). «Улучшение AutoDock Vina с использованием случайного леса: растущая точность прогнозирования сродства привязки за счет эффективного использования больших наборов данных». Молекулярная информатика . 34 (2–3): 115–26. дои : 10.1002/минф.201400132 . ПМИД   27490034 . S2CID   3444365 .
  18. ^ Аштави Х.М., Махапатра Н.Р. (1 апреля 2015 г.). «Сравнительная оценка точности прогнозирования традиционных функций оценки и машинного обучения для прогнозирования аффинности связывания белок-лиганд» . Транзакции IEEE/ACM по вычислительной биологии и биоинформатике . 12 (2): 335–47. дои : 10.1109/TCBB.2014.2351824 . ПМИД   26357221 .
  19. ^ Чжан В, Ли Д, Че Дж, Чжан Л, Ян Б, Ху Ю, Лю Т, Донг X (март 2014 г.). «Интеграция показателей стыковки, профилей взаимодействия и молекулярных дескрипторов для повышения точности молекулярной стыковки: к открытию новых ингибиторов Akt1». Европейский журнал медицинской химии . 75 : 11–20. дои : 10.1016/j.ejmech.2014.01.019 . ПМИД   24508830 .
  20. ^ Киннингс С.Л., Лю Н., Тонге П.Дж., Джексон Р.М., Се Л., Борн П.Е. (февраль 2011 г.). «Метод на основе машинного обучения для улучшения функций оценки стыковки и его применение для повторного использования лекарств» . Журнал химической информации и моделирования . 51 (2): 408–19. дои : 10.1021/ci100369f . ПМК   3076728 . ПМИД   21291174 .
  21. ^ Ли Х, Сзе К.Х., Лу Г, Баллестер П.Дж. (05 февраля 2020 г.). «Функции оценки машинного обучения для структурной оптимизации потенциальных лекарств» . Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная молекулярная наука . 10 (5). дои : 10.1002/wcms.1465 .
  22. ^ Ли Л, Ван Б, Меруэ СО (сентябрь 2011 г.). «Поддержка векторной регрессии комплексов рецептор-лиганд для ранжирования и виртуального скрининга химических библиотек» . Журнал химической информации и моделирования . 51 (9): 2132–8. дои : 10.1021/ci200078f . ПМК   3209528 . ПМИД   21728360 .
  23. ^ Даррант Дж.Д., Фридман А.Дж., Роджерс К.Е., Маккаммон Дж.А. (июль 2013 г.). «Сравнение функций оценки нейронных сетей и современного состояния: приложения для общего скрининга библиотек» . Журнал химической информации и моделирования . 53 (7): 1726–35. дои : 10.1021/ci400042y . ПМЦ   3735370 . ПМИД   23734946 .
  24. ^ Дин Б., Ван Дж., Ли Н., Ван В. (январь 2013 г.). «Характеристика связывания малых молекул. I. Точная идентификация сильных ингибиторов при виртуальном скрининге» . Журнал химической информации и моделирования . 53 (1): 114–22. дои : 10.1021/ci300508m . ПМЦ   3584174 . ПМИД   23259763 .
  25. ^ Войчиковски М., Баллестер П.Дж., Седлецкий П. (апрель 2017 г.). «Выполнение функций оценки машинного обучения при виртуальном скрининге на основе структуры» . Научные отчеты . 7 : 46710. Бибкод : 2017NatSR...746710W . дои : 10.1038/srep46710 . ПМК   5404222 . ПМИД   28440302 .
  26. ^ Рагоза М., Хочули Дж., Идробо Э., Сунсери Дж., Коес Д.Р. (апрель 2017 г.). «Оценка белков-лигандов с помощью сверточных нейронных сетей» . Журнал химической информации и моделирования . 57 (4): 942–957. arXiv : 1612.02751 . doi : 10.1021/acs.jcim.6b00740 . ПМЦ   5479431 . ПМИД   28368587 .
  27. ^ Ли Х, Пэн Дж., Люн Й., Люнг К.С., Вонг М.Х., Лу Дж., Баллестер П.Дж. (март 2018 г.). «Влияние структуры белка и сходства последовательностей на точность оценочных функций машинного обучения для прогнозирования аффинности связывания» . Биомолекулы . 8 (1): 12. дои : 10.3390/biom8010012 . ПМК   5871981 . ПМИД   29538331 .
  28. ^ Имри Ф., Брэдли А.Р., Дин К.М. (февраль 2021 г.). «Создание молекул-ловушек с согласованными свойствами с использованием глубокого обучения» . Биоинформатика . 37 (btab080): 2134–2141. doi : 10.1093/биоинформатика/btab080 . ПМЦ   8352508 . ПМИД   33532838 .
  29. ^ Адешина Ю.О., Дидс Э.Дж., Караниколас Дж. (август 2020 г.). «Классификация машинного обучения может уменьшить количество ложных срабатываний при виртуальном скрининге на основе структуры» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (31): 18477–18488. Бибкод : 2020PNAS..11718477A . дои : 10.1073/pnas.2000585117 . ПМЦ   7414157 . ПМИД   32669436 .
  30. ^ Сюн Г.Л., Е В.Л., Шен С., Лу А.П., Хоу Т.Дж., Цао Д.С. (июнь 2020 г.). «Повышение эффективности виртуального скрининга на основе структуры посредством обучения на компонентах функции оценки». Брифинги по биоинформатике . 22 (ббаа094). дои : 10.1093/нагрудник/bbaa094 . ПМИД   32496540 .
  31. ^ Шен С., Дин Дж., Ван З., Цао Д., Дин Х., Хоу Т. (27 июня 2019 г.). «От машинного обучения к глубокому обучению: достижения в области оценочных функций для стыковки белков и лигандов». Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная молекулярная наука . 10 . дои : 10.1002/wcms.1429 . S2CID   198336898 .
  32. ^ Ян Икс, Ван Ю, Бирн Р., Шнайдер Г, Ян С (11 июля 2019 г.). «Концепции искусственного интеллекта для компьютерного открытия лекарств» . Химические обзоры . 119 (18): 10520–10594. doi : 10.1021/acs.chemrev.8b00728 . ПМИД   31294972 .
  33. ^ Ли Х, Сзе К.Х., Лу Г, Баллестер П.Дж. (22 апреля 2020 г.). «Функции оценки машинного обучения для структурного виртуального скрининга». Междисциплинарные обзоры Wiley: вычислительная молекулярная наука . 11 . дои : 10.1002/wcms.1478 . S2CID   219089637 .
  34. ^ Баллестер Пи Джей (декабрь 2019 г.). «Выбор функций оценки машинного обучения для виртуального скрининга на основе структуры» . Открытие лекарств сегодня: технологии . 32–33: 81–87. дои : 10.1016/j.ddtec.2020.09.001 . ПМИД   33386098 . S2CID   224968364 .
  35. ^ Ли Х, Пэн Дж., Сидоров П., Люнг Й., Люнг К.С., Вонг М.Х., Лу Дж., Баллестер П.Дж. (март 2019 г.). «Классические функции оценки для стыковки не могут использовать большие объемы структурных данных и данных взаимодействия». Биоинформатика . 35 (20). Оксфорд, Англия: 3989–3995. doi : 10.1093/биоинформатика/btz183 . ПМИД   30873528 .
  36. ^ Энглбьен П., Муатсье Н. (июнь 2009 г.). «Стыковка лигандов в гибкие и сольватированные макромолекулы. 4. Точны ли популярные оценочные функции для этого класса белков?». Журнал химической информации и моделирования . 49 (6): 1568–80. дои : 10.1021/ci8004308 . ПМИД   19445499 .
  37. ^ Ода А., Цучида К., Такакура Т., Ямаоцу Н., Хироно С. (2006). «Сравнение стратегий консенсусной оценки для оценки вычислительных моделей белково-лигандных комплексов». Журнал химической информации и моделирования . 46 (1): 380–91. дои : 10.1021/ci050283k . ПМИД   16426072 .
  38. ^ Хеллгрен М., Карлссон Дж., Остберг Л.Дж., Стааб К.А., Перссон Б., Хёг Дж.О. (сентябрь 2010 г.). «Обогащение лигандов молекулярными докингами и последующая характеристика алкогольдегидрогеназы 3 человека» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 67 (17): 3005–15. дои : 10.1007/s00018-010-0370-2 . ПМЦ   11115504 . ПМИД   20405162 . S2CID   2391130 .
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Scoring_functions_for_docking&oldid=1225856077"
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 7bafb69e11828940c5ed0fe8262d7921__1716771420
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/7b/21/7bafb69e11828940c5ed0fe8262d7921.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Scoring functions for docking - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)