Статистический потенциал

Пример межатомного псевдопотенциала между β-углеродами остатков изолейцина и валина, созданного с помощью MyPMF .

При структуры белка прогнозировании статистические потенциалы или потенциалы, основанные на знаниях, представляют собой оценочные функции, полученные на основе анализа известных белковых структур в Банке данных белков (PDB).

Оригинальным методом получения таких потенциалов является квазихимическое приближение , предложенное Миядзавой и Джерниганом. Позже за ним последовал потенциал средней силы (статистический PMF ), разработанный Sippl. Хотя полученные оценки часто рассматриваются как аппроксимации свободной энергии , называемой псевдоэнергией , такая физическая интерпретация неверна. Тем не менее, во многих случаях они применяются с успехом, поскольку часто коррелируют с реальными различиями в свободной энергии Гиббса .

Обзор

Возможные особенности, которым можно присвоить псевдоэнергию, включают:

• межатомные расстояния ,
• углы скручивания ,
• воздействие растворителя ,
• или геометрия водородной связи .

Однако классическое применение основано на парных контактах или расстояниях аминокислот , создавая таким образом статистические межатомные потенциалы . Для парных контактов аминокислот статистический потенциал формулируется как матрица взаимодействия , которая присваивает вес или энергетическое значение каждой возможной паре стандартных аминокислот . Тогда энергия конкретной структурной модели представляет собой совокупную энергию всех парных контактов (определяемых как две аминокислоты на определенном расстоянии друг от друга) в структуре. Энергии определяются с использованием статистики контактов аминокислот в базе данных известных белковых структур (полученной из PDB ).

История

Начальная разработка

Во многих учебниках представлены статистические PMF, предложенные Сипплом. как простое следствие распределения Больцмана применительно к попарным расстояниям между аминокислотами. Это неверное, но полезное начало для внедрения построения потенциала на практике. Распределение Больцмана применяется к определенной паре аминокислот: дается:

$P\left(r\right)={\frac {1}{Z}}e^{-{\frac {F\left(r\right)}{kT}}}$

где $r$ это расстояние, $k$ — постоянная Больцмана , $T$ является температура и $Z$ является статистической суммой , при этом

$Z=\int e^{-{\frac {F(r)}{kT}}}dr$

Количество $F(r)$ – свободная энергия, приписываемая парной системе. Простая перестановка приводит к обратной формуле Больцмана : который выражает свободную энергию $F(r)$ как функция $P(r)$:

$F\left(r\right)=-kT\ln P\left(r\right)-kT\ln Z$

Затем для построения PMF вводится так называемое эталонное состояние с соответствующим распределением $Q_{R}$ и функция разделения $Z_{R}$и вычисляет следующую разность свободной энергии:

$\Delta F\left(r\right)=-kT\ln {\frac {P\left(r\right)}{Q_{R}\left(r\right)}}-kT\ln {\frac {Z}{Z_{R}}}$

Эталонное состояние обычно возникает в результате гипотетического система, в которой специфические взаимодействия между аминокислотами отсутствуют. Второй срок, включающий $Z$ и $Z_{R}$ можно игнорировать, так как это константа.

На практике, $P(r)$ оценивается по базе данных известных белков структуры, в то время как $Q_{R}(r)$ обычно получается в результате расчетов или симуляции. Например, $P(r)$ может быть условная вероятность найти $C\beta$ атомы валина и серина при данном расстояние $r$ друг от друга, что приводит к разнице свободной энергии $\Delta F$. Полная разница свободной энергии белка, $\Delta F_{\textrm {T}}$, тогда утверждается, что это сумма всех попарных свободных энергий:

$\Delta F_{\textrm {T}}=\sum _{i<j}\Delta F(r_{ij}\mid a_{i},a_{j})=-kT\sum _{i<j}\ln {\frac {P\left(r_{ij}\mid a_{i},a_{j}\right)}{Q_{R}\left(r_{ij}\mid a_{i},a_{j}\right)}}$

где сумма пробегает все пары аминокислот $a_{i},a_{j}$ (с $i<j$) и $r_{ij}$ - их соответствующее расстояние. Во многих исследованиях $Q_{R}$ не зависит от аминокислотной последовательности .

Концептуальные вопросы

Интуитивно понятно, что низкое значение $\Delta F_{\textrm {T}}$ указывает что набор расстояний в структуре более вероятен в белках, чем в в эталонном состоянии. Однако физический смысл этих статистических PMF широко обсуждались с момента их появления. Основные проблемы:

1. Неправильная интерпретация этого «потенциала» как истинного, физически обоснованного потенциала средней силы ;
2. Природа так называемого эталонного состояния и его оптимальная формулировка;
3. Справедливость обобщений за пределами парных расстояний.

Спорная аналогия

В ответ на вопрос о физической достоверности первое обоснование статистических PMF было предпринято Сипплом. В ее основе лежала аналогия со статистической физикой жидкостей. Для жидкостей потенциал средней силы связан с функцией радиального распределения $g(r)$, который определяется:

$g(r)={\frac {P(r)}{Q_{R}(r)}}$

где $P(r)$ и $Q_{R}(r)$ соответствующие вероятности найти две частицы на расстоянии $r$ друг от друга в жидкости и в эталонном состоянии. Для жидкостей эталонное состояние четко определен; он соответствует идеальному газу, состоящему из невзаимодействующие частицы. Двухчастичный потенциал средней силы $W(r)$ связано с $g(r)$ к:

$W(r)=-kT\log g(r)=-kT\log {\frac {P(r)}{Q_{R}(r)}}$

Согласно теореме об обратимой работе, двухчастичная потенциал средней силы $W(r)$ обратимая работа, необходимая для перенести две частицы в жидкости из бесконечного расстояния на расстояние $r$ друг от друга.

Сиппл оправдал использование статистических PMF – через несколько лет после того, как он представил их для использования в предсказании структуры белка - путем апеллируя к аналогии с теоремой об обратимой работе жидкости. Для жидкостей, $g(r)$ можно экспериментально измерить использование малоуглового рассеяния рентгеновских лучей ; для белков, $P(r)$ получается из набора известных белковых структур, как объяснено в предыдущем раздел. Однако, как написал Бен-Наим в публикации на эту тему:

[...] величины, называемые «статистическими потенциалами», «структурой основанные потенциалы», или «парные потенциалы средней силы», полученные из банк данных белков (PDB), не являются ни «потенциалами», ни «потенциалами «средняя сила» в обычном смысле, используемом в литературе по жидкости и растворы.

Более того, эта аналогия не решает вопроса о том, как указать подходящее эталонное состояние для белков.

Машинное обучение

В середине 2000-х годов авторы начали объединять несколько статистических потенциалов, полученных на основе различных структурных особенностей, в составные показатели . Для этой цели они использовали методы машинного обучения , такие как машины опорных векторов (SVM). Вероятностные нейронные сети (PNN) также применялись для тренировки статистического потенциала, зависящего от расстояния и зависящего от позиции. В 2016 году исследовательская лаборатория искусственного интеллекта DeepMind начала применять методы глубокого обучения для разработки статистического потенциала, зависящего от торсиона и расстояния. Полученный метод, получивший название AlphaFold , выиграл 13-ю критическую оценку методов прогнозирования структуры белка (CASP), правильно предсказав наиболее точную структуру для 25 из 43 свободных областей моделирования .

Объяснение

Байесовская вероятность

Бейкер и сотрудники обоснованные статистические PMF от байесовской точки зрения и использовал эти идеи при построении крупнозернистая энергетическая функция ROSETTA . Согласно к байесовскому исчислению вероятностей, условная вероятность $P(X\mid A)$ структуры $X$, учитывая аминокислотную последовательность $A$, может быть написано как:

$P\left(X\mid A\right)={\frac {P\left(A\mid X\right)P\left(X\right)}{P\left(A\right)}}\propto P\left(A\mid X\right)P\left(X\right)$

$P(X\mid A)$ пропорциональна произведению вероятность ​ $P\left(A\mid X\right)$ раз раньше $P\left(X\right)$. Предполагая, что вероятность может быть аппроксимирована как произведение парных вероятностей и применяя теорему Байеса , вероятность можно записать как:

$P\left(A\mid X\right)\approx \prod _{i<j}P\left(a_{i},a_{j}\mid r_{ij}\right)\propto \prod _{i<j}{\frac {P\left(r_{ij}\mid a_{i},a_{j}\right)}{P(r_{ij})}}$

где продукт пробегает все пары аминокислот $a_{i},a_{j}$ (с $i<j$), и $r_{ij}$ расстояние между аминокислотами $i$ и $j$. Очевидно, отрицательный логарифм выражения имеет ту же функциональную форму, что и классический статистические PMF попарных расстояний, где знаменатель играет роль эталонное состояние. У этого объяснения есть два недостатка: оно основано на необоснованном предположении, что вероятность может быть выражена как произведение парных вероятностей, и оно носит чисто качественный характер .

Вероятностная кинематика

Хамелрик и сотрудники позже дал количественное объяснение статистическим потенциалам, согласно которому они аппроксимируют форму вероятностных рассуждений Ричарда Джеффри и назвал вероятностную кинематику . Этот вариант байесовского мышления (иногда называемый « обусловлением Джеффри ») позволяет обновлять априорное распределение на основе новой информации о вероятностях элементов разбиения на основе априорного распределения. С этой точки зрения: (i) нет необходимости предполагать, что база данных белковых структур, используемая для построения потенциалов, соответствует распределению Больцмана, (ii) статистические потенциалы легко обобщаются за пределы парных различий, и (iii) эталон соотношение определяется априорным распределением.

Эталонное соотношение

Метод эталонных соотношений. $Q(X)$ — это распределение вероятностей, которое описывает структуру белков в локальном масштабе длины (справа). Обычно $Q(X)$ воплощен в библиотеке фрагментов, но другие возможности — это энергетическая функция или графическая модель . Чтобы получить полное описание структуры белка, необходимо также распределение вероятностей $P(Y)$ который описывает нелокальные аспекты, такие как водородная связь. $P(Y)$ обычно получается из набора решенных белковых структур из PDB (слева). Чтобы объединить $Q(X)$ с $P(Y)$ осмысленным образом, необходимо выражение опорного отношения (внизу), которое принимает сигнал в $Q(X)$ относительно $Y$ во внимание.

Выражения, напоминающие статистические PMF, естественным образом возникают в результате применения теория вероятностей для решения фундаментальной проблемы, возникающей в белке предсказание структуры: как улучшить несовершенную вероятность распределение $Q(X)$ по первой переменной $X$ используя вероятность распределение $P(Y)$ над второй переменной $Y$, с $Y=f(X)$. Обычно $X$ и $Y$ являются мелкозернистыми и крупнозернистыми переменными соответственно. Например, $Q(X)$ может касаться локальная структура белка, в то время как $P(Y)$ может касаться попарных расстояний между аминокислотами. В этом случае $X$ например, может быть вектором двугранных углов, который определяет положения всех атомов (при условии идеальных длин связей и углов). Чтобы объединить два распределения так, чтобы локальная структура была распределена в соответствии с $Q(X)$, пока попарные расстояния будут распределяться согласно $P(Y)$, необходимо следующее выражение:

$P(X,Y)={\frac {P(Y)}{Q(Y)}}Q(X)$

где $Q(Y)$ это распределение по $Y$ подразумевается $Q(X)$. Соотношение в выражении соответствует в ПМФ. Обычно $Q(X)$ вводится путем выборки (обычно из библиотеки фрагментов) и не оценивается явно; соотношение, которое, напротив, оценивается явно, соответствует PMF Сиппла. Это объяснение является количественным и позволяет обобщить статистические PMF от парных расстояний до произвольных крупнозернистых переменных. Это также дает строгое определение эталонного состояния, которое подразумевается $Q(X)$. В традиционных приложениях статистических PMF попарных расстояний обычно не хватает двух необходимые функции, чтобы сделать их полностью строгими: использование правильного распределения вероятностей по парным расстояниям в белках и признание того, что эталонное состояние строго определяется $Q(X)$.

Приложения

Статистические потенциалы используются в качестве энергетических функций при оценке ансамбля структурных моделей, полученных с помощью моделирования гомологии или белковых нитей . Было показано, что множество статистических потенциалов с различной параметризацией успешно идентифицируют структуру естественного состояния из ансамбля ложных или неродных структур. Статистические потенциалы используются не только для предсказания структуры белка , но и для моделирования пути сворачивания белка .

См. также

• Функции оценки для стыковки
• Дискретная оптимизированная энергия белка
• КАСП
• КАМЕО3D
• Потенциал Леннарда-Джонса
• Потенциал заказа облигаций