Ксенотрансплантат, полученный от пациента

Ксенотрансплантаты, полученные от пациента ( PDX пациента ), представляют собой модели рака, в которых ткань или клетки опухоли имплантируются иммунодефицитной или гуманизированной мыши . ^{[ 1 ]} Это форма ксенотрансплантации . Модели PDX используются для создания среды, позволяющей продолжать рост рака после его удаления у пациента. Таким образом, рост опухоли можно контролировать в лаборатории, в том числе в ответ на потенциальные терапевтические варианты. ^{[ 1 ]} Когорты моделей PDX можно использовать для определения терапевтической эффективности терапии против конкретных типов рака, или модель PDX конкретного пациента можно протестировать на фоне ряда методов лечения в рамках подхода «персонализированной онкологии».

Методы ксенотрансплантации опухолей

Для создания моделей PDX можно использовать несколько типов мышей с иммунодефицитом: бестимусные голые мыши , мыши с тяжелым иммунодефицитом (SCID) , мыши NOD-SCID и мыши с нокаутом гена 2, активирующего рекомбинацию (Rag2). ^{[ 2 ]} Используемые мыши должны быть с ослабленным иммунитетом, чтобы предотвратить отторжение трансплантата. Мышь NOD-SCID считается более иммунодефицитной, чем голая мышь, и поэтому ее чаще используют для моделей PDX, поскольку мышь NOD-SCID не продуцирует естественные клетки-киллеры . ^{[ 3 ]}

При резекции опухолей человека некротические ткани удаляются, и опухоль можно механически разделить на более мелкие фрагменты, химически переварить или физически манипулировать с получением одноклеточной суспензии. Использование отдельных фрагментов опухоли или суспензий отдельных клеток имеет свои преимущества и недостатки. Фрагменты опухоли сохраняют межклеточные взаимодействия, а также некоторую тканевую архитектуру исходной опухоли, тем самым имитируя микроокружение опухоли. В качестве альтернативы, суспензия отдельных клеток позволяет ученым собрать объективную выборку всей опухоли, исключая пространственно разделенные субклоны, которые в противном случае были бы случайно выбраны во время анализа или пассажа опухоли . ^{[ 4 ]} Однако суспензии одиночных клеток подвергают выжившие клетки воздействию суровых химических или механических сил, которые могут повысить чувствительность клеток к аноикису , что отрицательно сказывается на жизнеспособности клеток и успехе приживления. ^{[ 5 ]}

Гетеротопическая и ортотопическая имплантация

В отличие от создания моделей ксенотрансплантатов на мышах с использованием существующих линий раковых клеток, не существует промежуточных этапов обработки in vitro перед имплантацией фрагментов опухоли в мышиного хозяина для создания PDX. Фрагменты опухоли имплантируют либо гетеротопически, либо ортотопически мышам с иммунодефицитом. При гетеротопической имплантации ткань или клетки имплантируют в область мыши, не связанную с исходным участком опухоли, обычно подкожно или в субренальные капсульные участки. ^{[ 6 ]} Преимуществами этого метода являются прямой доступ для имплантации и простота наблюдения за ростом опухоли. При ортотопической имплантации ученые трансплантируют опухолевую ткань или клетки пациента в соответствующее анатомическое положение мыши. Подкожные модели PDX редко вызывают метастазы у мышей и не моделируют исходное микроокружение опухоли, при этом уровень приживления составляет 40-60%. ^{[ 6 ]} Субренальный капсульный PDX сохраняет исходную строму опухоли, а также эквивалентную строму хозяина, и имеет степень приживления 95%. ^{[ 7 ]} В конечном итоге для приживления опухоли требуется от 2 до 4 месяцев, в зависимости от типа опухоли, местоположения имплантата и линии используемых мышей с иммунодефицитом; о неудачном приживлении следует сообщать не ранее, чем через 6 месяцев. ^{[ 2 ]} Исследователи могут использовать гетеротопическую имплантацию для первоначального приживления трансплантата от пациента к мыши, а затем использовать ортотопическую имплантацию для имплантации выращенной у мыши опухоли последующим поколениям мышей. ^{[ 1 ]}

Поколения приживлений

Первое поколение мышей, получавших фрагменты опухоли пациента, обычно обозначают F0. Когда опухолевая нагрузка становится слишком большой для мыши F0, исследователи передают опухоль следующему поколению мышей. Каждое последующее поколение обозначается F1, F2, F3…Fn. Для исследований по разработке лекарств часто используется размножение мышей после поколения F3 после того, как удостоверится, что PDX генетически или гистологически не отличается от опухоли пациента. ^{[ 8 ]}

Преимущества перед традиционными линиями раковых клеток

Линии раковых клеток первоначально происходят из опухолей пациентов, но приобретают способность пролиферировать в in vitro культурах клеток . В результате манипуляций in vitro клеточные линии, традиционно используемые в исследованиях рака, подвергаются генетическим трансформациям, которые не восстанавливаются, когда клеткам дают возможность расти in vivo . ^{[ 9 ]} Благодаря процессу культивирования клеток, включающему ферментативную среду и центрифугирование, отбираются клетки, лучше адаптированные к выживанию в культуре, резидентные опухолевые клетки и белки, взаимодействующие с раковыми клетками, удаляются, и культура становится фенотипически гомогенной. ^{[ 4 ]}

При имплантации мышам с иммунодефицитом клеточные линии с трудом развивают опухоли, и результатом любой успешно выращенной опухоли является генетически дивергентная опухоль, в отличие от гетерогенной опухоли пациента. ^{[ 4 ]} Исследователи начинают объяснять причину того, что только 5% противораковых препаратов одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами после доклинических испытаний, отсутствием гетерогенности опухоли и отсутствием стромального микроокружения человека. ^{[ 10 ]} В частности, ксенотрансплантаты клеточных линий часто не позволяют прогнозировать реакцию на лекарство в первичных опухолях, поскольку клеточные линии не следуют путям устойчивости к лекарству или влияния микроокружения на реакцию на лекарство, обнаруженное в первичных опухолях человека. ^{[ 10 ]}

Многие модели PDX были успешно созданы для рака молочной железы, предстательной железы, колоректального рака, рака легких и многих других видов рака, поскольку использование PDX по сравнению с клеточными линиями имеет явные преимущества для исследований безопасности и эффективности лекарств, а также для прогнозирования реакции опухоли пациента на определенные противораковые агенты. . ^{[ 11 ]} Поскольку PDX можно пассировать без этапов обработки in vitro , модели PDX позволяют размножать и расширять опухоли пациентов без значительной генетической трансформации опухолевых клеток в течение нескольких поколений мышей. ^{[ 12 ]} В рамках моделей PDX образцы опухоли пациента растут в физиологически значимом микроокружении опухоли, которое имитирует уровни кислорода, питательных веществ и гормонов, которые обнаруживаются в первичном участке опухоли пациента. ^{[ 8 ]} Кроме того, имплантированная опухолевая ткань сохраняет генетические и эпигенетические аномалии, обнаруженные у пациента, а ткань ксенотрансплантата может быть удалена от пациента, чтобы включить окружающую строму человека. ^{[ 13 ]} В результате многочисленные исследования показали, что модели PDX демонстрируют такие же реакции на противораковые агенты, как и у реального пациента, предоставившего образец опухоли. ^{[ 14 ]}

Гуманизированные модели ксенотрансплантатов

Одним из заметных недостатков моделей PDX является то, что необходимо использовать мышей с иммунодефицитом для предотвращения иммунных атак против ксенотрансплантированной опухоли. Когда иммунная система выведена из строя, критический компонент известного взаимодействия микроокружения опухоли теряется, что предотвращает изучение иммунотерапии и противораковых агентов, нацеленных на компоненты иммунной системы, в моделях PDX. Исследователи начинают изучать возможность использования моделей гуманизированных ксенотрансплантатов для проведения иммунных исследований. Модели гуманизированного ксенотрансплантата создаются путем совместной приживления фрагмента опухоли пациента и клеток периферической крови или костного мозга мышам NOD/SCID. ^{[ 3 ]} Совместное приживление позволяет восстановить иммунную систему мышей, давая представление о взаимодействии между ксеногенной стромой человека и опухолевой средой при прогрессировании рака и метастазировании. ^{[ 15 ]} Однако эти стратегии еще предстоит проверить для большинства типов опухолей, и остаются вопросы о том, будет ли восстановленная иммунная система вести себя так же, как у пациента. Например, иммунная система может быть «гиперактивирована» из-за воздействия тканей мыши, аналогично реакции «трансплантат против хозяина». ^{[ 16 ]} Созданы гуманизированно-ксенотрансплантатные модели острого лимфобластного лейкоза и острого миелоидного лейкоза. ^{[ 17 ]}

Клиническая значимость

Рак молочной железы

Классификация генетических подтипов рака молочной железы , включая трижды негативный и HER2-положительный подтипы. ^{[ 8 ]} позволили онкологам использовать подтип рака молочной железы пациента для персонализации графиков лечения рака. Используя модели тройного негативного рака молочной железы PDX , ученые обнаружили, что ингибиторы киназы авроры замедляют скорость роста опухоли и подавляют рецидивы в подтипе рака молочной железы, который имеет высокую частоту рецидивов и плохую выживаемость. ^{[ 18 ]} Ученые также обнаружили, что модели PDX рака молочной железы способны предсказывать прогноз у женщин с впервые диагностированным раком, наблюдая за скоростью приживления опухоли, чтобы определить, является ли опухоль пациента агрессивной. ^{[ 19 ]} Метастазы в головной мозг рака молочной железы непропорционально поражают молодых женщин, особенно тех, у которых отсутствуют рецепторы эстрогена (ER), рецепторы прогестерона и HER2 (известный как тройной негативный рак молочной железы, TNBC). Контрерас-Сарате MJ и др. разработали и охарактеризовали новые гетерогенные и клинически значимые PDX рака молочной железы с метастазами в головной мозг человека (BM-PDX) для изучения механизмов метастатической колонизации головного мозга с дополнительным преимуществом более медленной скорости прогрессирования, что делает их подходящими для доклинических испытаний лекарств в терапевтических условиях. ^{[ 20 ]}

Колоректальный рак

Модели колоректального PDX относительно легко создать, и модели сохраняют генетическое сходство первичной опухоли пациента на протяжении примерно 14 поколений. ^{[ 21 ]} В 2012 году исследование выявило 27 моделей колоректального PDX, которые не отличались от соответствующих опухолей человека по гистологии, экспрессии генов или статусу мутации KRAS/BRAF. ^{[ 22 ]} Благодаря своей стабильности 27 колоректальных моделей PDX могут служить доклиническими моделями в будущих исследованиях лекарств. Исследования лекарственной устойчивости проводились с использованием колоректальных моделей PDX. В одном исследовании исследователи обнаружили, что модели предсказывали реакцию пациентов на цетуксимаб с точностью 90%. ^{[ 23 ]} Другое исследование выявило усиление ERBB2 как еще один механизм резистентности и предполагаемую новую действенную мишень в лечении. ^{[ 24 ]}

Рак поджелудочной железы

Первоначально исследователи сосредоточились на использовании моделей PDX поджелудочной железы для исследований лекарств, чтобы улучшить процесс разработки прогностических и фармакодинамических конечных точек для нескольких молекулярно-таргетных методов лечения. ^{[ 8 ]} Другие исследования были проведены с целью выяснить, можно ли использовать модели PDX поджелудочной железы для управления текущим лечением больных раком поджелудочной железы на поздней стадии путем скрининга нескольких препаратов для выбора препарата с наибольшей активностью в качестве следующей линии лечения. ^{[ 25 ]}^{[ 26 ]} Модели PDX поджелудочной железы показали, что антимезотилиновые CAR-T-клетки ( Т-клетки, модифицированные химерным антигенным рецептором ) подавляют рост рака. ^{[ 27 ]}

Детский рак (нейробластома)

Исследователи установили PDX нейробластомы путем ортотопической имплантации эксплантатов опухоли пациента мышам с иммунодефицитом. PDX сохранили генотип и фенотип опухолей пациента и продемонстрировали значительный инфильтративный рост и метастазирование в отдаленные органы, включая костный мозг. Исследователи культивировали клетки нейробластомы, полученные из PDX, in vitro , и клетки сохранили онкогенную и метастатическую способность in vivo . ^{[ 28 ]}

Рак головного мозга (глиобластома)

PDX-модели глиобластомы (ГБМ) сыграли важную роль в улучшении нашего понимания заболевания как в доклинических, так и в трансляционных исследованиях. ^{[ 29 ]} Модели глиобластомы на клеточных культурах in vitro , хотя и ценны, не могут полностью воспроизвести сложность заболевания, поскольку наблюдается явное отсутствие микроокружения мозга и клональной селекции. ^{[ 30 ]} Ортотопические PDX ГБМ могут быть созданы посредством внутричерепных инъекций опухолевых клеток с использованием стереотаксической рамки. ^{[ 31 ]} Было показано, что модели ГБМ PDX могут воспроизводить гистопатологию, фенотипические свойства и генетику опухоли родительского пациента, что подчеркивает актуальность таких моделей для исследований ГБМ. ^{[ 31 ]}^{[ 32 ]}^{[ 33 ]}

Проблемы с адаптацией модели PDX

Существует несколько проблем, с которыми сталкиваются ученые при разработке или использовании моделей PDX в исследованиях. Например, не все образцы опухолей успешно приживляются у иммунодефицитных мышей. Когда приживление все же происходит, протоколы клинических исследований трудно стандартизировать, если скорость приживления варьируется. ^{[ 11 ]} Существует также вероятность того, что генетическая сложность опухоли пациента снижается во время запуска моделей PDX посредством процесса, известного как узкое место в геноме. ^{[ 34 ]}^{[ 35 ]} Кроме того, содержание мышей в доме, хранение гистопатологических кернов для частых анализов обходится дорого, ^{[ 11 ]} и выполнить ex vivo у мышей с высокой опухолевой нагрузкой. пассирование опухолей ^{[ 3 ]} Научное сообщество пытается решить эти проблемы, объединяя усилия и обмениваясь моделями и опытом, чтобы избежать дублирования: в Европе возникли академические сети. ^{[ 36 ]} и США, ^{[ 37 ]} и программа Horizon 2020 финансирует новую исследовательскую инфраструктуру. ^{[ 38 ]} предоставление стандартизированных услуг и ресурсов с целью улучшения воспроизводимости и открытого доступа к ресурсам и услугам. ^{[ 39 ]}

Что касается использования PDX в персонализированной медицине , существуют финансовые проблемы. В США стоимость разработки моделей PDX потенциально может стоить пациенту тысячи долларов за лечение. ^{[ 40 ]} Создание моделей PDX также может занять значительное время, что может стать проблемой для пациентов с поздними стадиями рака. ^{[ 1 ]} Несмотря на эти неудачи, ожидается, что рынок PDX вырастет с рыночной капитализации в 77,4 миллиона долларов в 2017 году до 167,6 миллиона долларов в 2022 году из-за растущего спроса на персонализированную медицину. ^{[ 41 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Лай Ю, Вэй Икс, Линь С, Цинь Л, Ченг Л, Ли П (май 2017 г.). «Текущий статус и перспективы моделей ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, в исследованиях рака» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 106. дои : 10.1186/s13045-017-0470-7 . ПМЦ 5427553 . ПМИД 28499452 .
^ Jump up to: ^а ^б Мортон CL, Хоутон П.Дж. (2007). «Создание ксенотрансплантатов опухолей человека у иммунодефицитных мышей» . Природные протоколы (Протокол). 2 (2): 247–250. дои : 10.1038/nprot.2007.25 . ПМИД 17406581 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Сиолас Д., Хэннон Дж.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Ксенотрансплантаты опухолей, полученные от пациента: преобразование клинических образцов в мышиные модели» . Исследования рака (перспектива). 73 (17): 5315–5319. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-1069 . ПМК 3766500 . ПМИД 23733750 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Уильямс С.А., Андерсон В.К., Сантагуида М.Т., Дилла С.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Ксенотрансплантаты, полученные от пациента, парадигма раковых стволовых клеток и патобиология рака в 21 веке» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 93 (9): 970–982. дои : 10.1038/labinvest.2013.92 . ПМИД 23917877 .
^ Звибель И., Сметс Ф., Сориано Х., Шмольдт А., Бенте Х.Ф., Хаберланд Г. и др. (февраль 1976 г.). «Пролинэндопептидазная и экзопептидазная активность в полиморфноядерных гранулоцитах» . Молекулярная и клеточная биохимия . 10 (2): 77–80. дои : 10.3727/000000002783985404 . ПМИД 12518889 . S2CID 27366723 .
^ Jump up to: ^а ^б Цзинь К., Тенг Л., Шен Ю., Хэ К., Сюй З., Ли Г. (июль 2010 г.). «Ксенотрансплантаты опухолевой ткани человека, полученные от пациента, у мышей с иммунодефицитом: систематический обзор». Клиническая и трансляционная онкология (обзор). 12 (7): 473–480. дои : 10.1007/s12094-010-0540-6 . ПМИД 20615824 . S2CID 38277136 .
^ Катц Дж.К., Гуан Дж., Баяни Дж., Ёсимото М., Сюэ Х., Сатклифф М. и др. (июль 2006 г.). «Создание у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ксенотрансплантатов субренальной капсулы и трансплантируемых линий опухолей из различных первичных раков легких человека: потенциальные модели для изучения изменений, связанных с прогрессированием опухоли» . Клинические исследования рака . 12 (13): 4043–4054. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0252 . ПМИД 16818704 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Тентлер Дж.Дж., Тан А.С., Уикс К.Д., Химено А., Леонг С., Питтс Т.М. и др. (апрель 2012 г.). «Ксенотрансплантаты опухолей, полученные от пациента, как модели для разработки онкологических лекарств» . Обзоры природы. Клиническая онкология (обзор). 9 (6): 338–350. дои : 10.1038/nrclinonc.2012.61 . ПМЦ 3928688 . ПМИД 22508028 . Примечание: доступ открыт через PMC; закрыто через сайт издателя.
^ Дэниел В.К., Маркионни Л., Хиерман Дж.С., Роудс Дж.Т., Деверо В.Л., Рудин К.М. и др. (апрель 2009 г.). «Первичная модель ксенотрансплантата мелкоклеточного рака легких обнаруживает необратимые изменения в экспрессии генов, вызванные культурой in vitro» . Исследования рака . 69 (8): 3364–3373. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-4210 . ПМЦ 2821899 . ПМИД 19351829 .
^ Jump up to: ^а ^б Хатчинсон Л., Кирк Р. (март 2011 г.). «Высокие темпы сокращения потребления наркотиков – в чем мы ошибаемся?» . Обзоры природы. Клиническая онкология (Редакционная статья). 8 (4): 189–190. дои : 10.1038/nrclinonc.2011.34 . ПМИД 21448176 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Малани П., Никосия С.В., Даве В. (март 2014 г.). «Одна мышь, один пациент: новые воплощения персонализированной терапии рака» . Письма Рака (Мини-обзор). 344 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.canlet.2013.10.010 . ПМК 4092874 . ПМИД 24157811 .
^ Рейал Ф., Гайадер С., Декраен С., Луккези С., Оже Н., Ассайаг Ф. и др. (январь 2012 г.). «Молекулярное профилирование ксенотрансплантатов рака молочной железы, полученных от пациента» . Исследование рака молочной железы . 14 (1): Р11. дои : 10.1186/bcr3095 . ПМЦ 3496128 . ПМИД 22247967 .
^ Ричмонд А., Су Ю (2008). «Модели ксенотрансплантатов на мышах и модели GEM для лечения рака у человека» . Модели и механизмы заболеваний (Редакционная статья). 1 (2–3): 78–82. дои : 10.1242/dmm.000976 . ПМК 2562196 . ПМИД 19048064 .
^ Кербель РС (2003). «Ксенотрансплантаты человеческих опухолей как прогностические доклинические модели активности противораковых препаратов у людей: лучше, чем обычно принято считать, но их можно улучшить» . Биология и терапия рака (обзор). 2 (4 Приложение 1): S134–S139. дои : 10.4161/cbt.213 . ПМИД 14508091 .
^ Талмадж Дж. Э., Сингх Р. К., Фидлер И. Дж., Раз А. (март 2007 г.). «Мышиные модели для оценки новых и традиционных стратегий лечения рака» . Американский журнал патологии (обзор). 170 (3): 793–804. дои : 10.2353/ajpath.2007.060929 . ПМК 1864878 . ПМИД 17322365 .
^ Кэссиди Дж.В., Калдас С., Бруна А. (август 2015 г.). «Поддержание гетерогенности опухоли в опухолевых ксенотрансплантатах, полученных от пациента» . Исследования рака (обзор). 75 (15): 2963–2968. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0727 . ПМЦ 4539570 . ПМИД 26180079 .
^ Мейер Л.Х., Дебатин К.М. (декабрь 2011 г.). «Разнообразие моделей ксенотрансплантатов лейкемии человека на мышах: значение для биологии заболеваний» . Исследования рака (обзор). 71 (23): 7141–7144. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-1732 . ПМИД 22088964 .
^ Романелли А., Кларк А., Ассаяг Ф., Шато-Жубер С., Пупон М.Ф., Сервели Дж.Л. и др. (декабрь 2012 г.). «Ингибирование киназ авроры уменьшает рост опухоли и подавляет рецидив опухоли после химиотерапии в ксенотрансплантатах тройного негативного рака молочной железы, полученных от пациента» . Молекулярная терапия рака . 11 (12): 2693–2703. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-12-0441-T . ПМИД 23012245 .
^ ДеРоуз Ю.С., Ван Дж., Лин Ю.К., Бернард П.С., Байс С.С., Эбберт М.Т. и др. (октябрь 2011 г.). «Опухолевые трансплантаты, полученные от женщин с раком молочной железы, достоверно отражают опухолевую патологию, рост, метастазы и исходы заболевания» . Природная медицина . 17 (11): 1514–1520. дои : 10.1038/нм.2454 . ПМЦ 3553601 . ПМИД 22019887 .
^ Контрерас-Сарате М.Дж., Ормонд Д.Р., Гиллен А.Е., Ханна С., Дэй Н.Л., Серкова Н.Дж. и др. (2017). «Разработка новых ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, из метастазов в головной мозг рака молочной железы» . Границы онкологии . 7 : 252. doi : 10.3389/fonc.2017.00252 . ПМК 5673842 . ПМИД 29164052 .
^ Гено Д., Герен Е., Агийон-Ромен С., Пенкрич Е., Шнайдер А., Невиль А. и др. (апрель 2006 г.). «Генетические изменения первичной опухоли и внутриопухолевая гетерогенность сохраняются в ксенотрансплантатах рака толстой кишки человека, демонстрирующих хромосомную нестабильность». Журнал патологии . 208 (5): 643–652. дои : 10.1002/путь.1936 . ПМИД 16450341 . S2CID 30504094 .
^ Уронис Дж.М., Осада Т., Макколл С., Ян XY, Мантих С., Морс М.А. и др. (2012). «Гистологическая и молекулярная оценка эксплантатов колоректального рака, полученных от пациента» . ПЛОС ОДИН . 7 (6): e38422. Бибкод : 2012PLoSO...738422U . дои : 10.1371/journal.pone.0038422 . ПМК 3366969 . ПМИД 22675560 .
^ Крумбах Р., Шулер Дж., Хофманн М., Гиземанн Т., Фибиг Х.Х., Беккерс Т. (май 2011 г.). «Первичная устойчивость к цетуксимабу в панели моделей ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациента: активация МЕТ как один из механизмов лекарственной устойчивости». Европейский журнал рака . 47 (8): 1231–1243. дои : 10.1016/j.ejca.2010.12.019 . ПМИД 21273060 .
^ Бертотти А., Мильярди Г., Галими Ф., Сасси Ф., Торти Д., Изелла С. и др. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярно аннотированная платформа ксенотрансплантатов, полученных от пациентов («ксенопациенты»), идентифицирует HER2 как эффективную терапевтическую мишень при колоректальном раке, резистентном к цетуксимабу» . Открытие рака . 1 (6): 508–523. дои : 10.1158/2159-8290.CD-11-0109 . hdl : 2318/96346 . ПМИД 22586653 .
^ Идальго М., Брукхаймер Э., Раджешкумар Н.В., Гарридо-Лагуна И., Де Оливейра Э., Рубио-Викейра Б. и др. (август 2011 г.). «Пилотное клиническое исследование лечения пациентов с поздней стадией рака с использованием персонализированных опухолевых трансплантатов» . Молекулярная терапия рака . 10 (8): 1311–1316. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0233 . ПМК 4629061 . ПМИД 21673092 .
^ Лахеру Д., Шах П., Раджешкумар Н.В., Макаллистер Ф., Тейлор Г., Голдсвейг Х. и др. (декабрь 2012 г.). «Комплексная доклиническая и клиническая разработка S-транс, транс-фарнезилтиосалициловой кислоты (ФТС, салирасиб) при раке поджелудочной железы» . Исследуемые новые лекарства . 30 (6): 2391–2399. дои : 10.1007/s10637-012-9818-6 . ПМЦ 3557459 . ПМИД 22547163 .
^ Цзян Х., Сун Б., Ван П., Ши Б., Ли Ц, Фань М. и др. (декабрь 2017 г.). «Эффективное подавление роста на модели PDX рака поджелудочной железы с помощью полностью человеческих антимезотелиновых CAR-T-клеток» . Белок и клетка . 8 (12): 926–931. дои : 10.1007/s13238-017-0472-9 . ПМЦ 5712292 . ПМИД 28929447 .
^ Брекевельдт Н., Вигеруп С., Гиссельссон Д., Мохлин С., Мерселиус М., Бекман С. и др. (март 2015 г.). «Ортотопические ксенотрансплантаты, полученные от пациента с нейробластомой, сохраняют метастатические структуры, а также гено- и фенотипы опухолей пациента» . Международный журнал рака . 136 (5): E252–E261. дои : 10.1002/ijc.29217 . ПМК 4299502 . ПМИД 25220031 .
^ Альканиз Дж., Винклер Л., Дальманн М., Беккер М., Ортманн А., Хейбек Дж. и др. (11 апреля 2023 г.). «Клинически значимые модели ксенотрансплантатов, полученные от пациентов с глиобластомой, для руководства разработкой лекарств и идентификации молекулярных сигнатур» . Границы онкологии . 13 : 1129627. doi : 10.3389/fonc.2023.1129627 . ПМЦ 10126369 . ПМИД 37114125 .
^ Керстеттер-Фогл А.Э., Харрис П.Л., Брейди-Калней С.М., Слоан А.Е. (июль 2020 г.). «Получение внутричерепных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с глиобластомой, для доклинических исследований» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (14): 5113. doi : 10.3390/ijms21145113 . ПМК 7403971 . ПМИД 32698368 .
^ Jump up to: ^а ^б Джу К.М., Ким Дж., Джин Дж., Ким М., Соль Х.Дж., Мурадов Дж. и др. (январь 2013 г.). «Модели ксенотрансплантата ортотопической глиобластомы для конкретного пациента повторяют гистопатологию и биологию глиобластом человека in situ» . Отчеты по ячейкам . 3 (1): 260–273. дои : 10.1016/j.celrep.2012.12.013 . ПМИД 23333277 .
^ Се Ю, Бергстрем Т, Цзян Ю, Йоханссон П, Маринеску ВД, Линдберг Н и др. (октябрь 2015 г.). «Ресурс культуры клеток глиобластомы человека: проверенные модели клеток, представляющие все молекулярные подтипы» . Электронная биомедицина . 2 (10): 1351–1363. дои : 10.1016/j.ebiom.2015.08.026 . ПМЦ 4634360 . ПМИД 26629530 .
^ Вобель Р.А., Тиан С., Ремонд Д., Шредер М.А., Младек А.С., Китанге Г.Дж. и др. (март 2020 г.). «Геномная и фенотипическая характеристика широкой группы ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, отражает разнообразие глиобластомы» . Клинические исследования рака . 26 (5): 1094–1104. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-19-0909 . ПМК 7056576 . ПМИД 31852831 .
^ Хайндс Р.Э., Хюбнер А., Пирс Д.Р., Пич О., Акарка А.У., Мур Д.А. и др. (май 2024 г.). «Представление геномной внутриопухолевой гетерогенности в многорегиональных моделях ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легкого, полученных от пациента» . Природные коммуникации . дои : 10.1038/s41467-024-47547-3 . ПМЦ 11143323 . ПМИД 38821942 .
^ Бен-Дэвид У., Ха Г., Ценг Ю.Ю., Гринвальд Н.Ф., О С., Ши Дж. и др. (ноябрь 2017 г.). «Ксенотрансплантаты, полученные от пациента, подвергаются специфической для мышей опухолевой эволюции» . Природная генетика . 49 (11): 1567–1575. дои : 10.1038/ng.3967 . ПМЦ 5659952 . ПМИД 28991255 .
^ «EurOPDX — Европейская сеть онкологических PDX» . Проверено 9 февраля 2021 г.
^ «PDXNet - Сеть исследовательских центров разработки и испытаний PDX» . Проверено 9 февраля 2021 г.
^ «Исследовательские инфраструктуры – Европейская комиссия» . Проверено 9 февраля 2021 г.
^ «EDIReX - Распределенная инфраструктура EurOPDX для исследований ксенотрансплантатов рака, полученных от пациента» . Проверено 9 февраля 2021 г.
^ Поллак А (25 сентября 2012 г.). «В поисках лекарства пациенты привлекают мышей-заменителей» . Деловой день. Нью-Йорк Таймс .
^ «Рынок моделей ксенотрансплантатов/PDX, полученных от пациентов – глобальный прогноз до 2022 года – растущий спрос на персонализированную медицину – исследования и рынки» . Деловой провод. 29 декабря 2017 г. Проверено 11 июня 2018 г.

[lai-1] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Лай Ю, Вэй Икс, Линь С, Цинь Л, Ченг Л, Ли П (май 2017 г.). «Текущий статус и перспективы моделей ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, в исследованиях рака» . Журнал гематологии и онкологии . 10 (1): 106. дои : 10.1186/s13045-017-0470-7 . ПМЦ 5427553 . ПМИД 28499452 .

[morton2007-2] Jump up to: ^а ^б Мортон CL, Хоутон П.Дж. (2007). «Создание ксенотрансплантатов опухолей человека у иммунодефицитных мышей» . Природные протоколы (Протокол). 2 (2): 247–250. дои : 10.1038/nprot.2007.25 . ПМИД 17406581 .

[Siolas-3] Jump up to: ^а ^б ^с Сиолас Д., Хэннон Дж.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Ксенотрансплантаты опухолей, полученные от пациента: преобразование клинических образцов в мышиные модели» . Исследования рака (перспектива). 73 (17): 5315–5319. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-13-1069 . ПМК 3766500 . ПМИД 23733750 .

[William_2013-4] Jump up to: ^а ^б ^с Уильямс С.А., Андерсон В.К., Сантагуида М.Т., Дилла С.Дж. (сентябрь 2013 г.). «Ксенотрансплантаты, полученные от пациента, парадигма раковых стволовых клеток и патобиология рака в 21 веке» . Лабораторные исследования; Журнал технических методов и патологии . 93 (9): 970–982. дои : 10.1038/labinvest.2013.92 . ПМИД 23917877 .

[5] Звибель И., Сметс Ф., Сориано Х., Шмольдт А., Бенте Х.Ф., Хаберланд Г. и др. (февраль 1976 г.). «Пролинэндопептидазная и экзопептидазная активность в полиморфноядерных гранулоцитах» . Молекулярная и клеточная биохимия . 10 (2): 77–80. дои : 10.3727/000000002783985404 . ПМИД 12518889 . S2CID 27366723 .

[Jin_K_2010-6] Jump up to: ^а ^б Цзинь К., Тенг Л., Шен Ю., Хэ К., Сюй З., Ли Г. (июль 2010 г.). «Ксенотрансплантаты опухолевой ткани человека, полученные от пациента, у мышей с иммунодефицитом: систематический обзор». Клиническая и трансляционная онкология (обзор). 12 (7): 473–480. дои : 10.1007/s12094-010-0540-6 . ПМИД 20615824 . S2CID 38277136 .

[7] Катц Дж.К., Гуан Дж., Баяни Дж., Ёсимото М., Сюэ Х., Сатклифф М. и др. (июль 2006 г.). «Создание у мышей с тяжелым комбинированным иммунодефицитом ксенотрансплантатов субренальной капсулы и трансплантируемых линий опухолей из различных первичных раков легких человека: потенциальные модели для изучения изменений, связанных с прогрессированием опухоли» . Клинические исследования рака . 12 (13): 4043–4054. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-06-0252 . ПМИД 16818704 .

[Tentler_2012-8] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Тентлер Дж.Дж., Тан А.С., Уикс К.Д., Химено А., Леонг С., Питтс Т.М. и др. (апрель 2012 г.). «Ксенотрансплантаты опухолей, полученные от пациента, как модели для разработки онкологических лекарств» . Обзоры природы. Клиническая онкология (обзор). 9 (6): 338–350. дои : 10.1038/nrclinonc.2012.61 . ПМЦ 3928688 . ПМИД 22508028 . Примечание: доступ открыт через PMC; закрыто через сайт издателя.

[9] Дэниел В.К., Маркионни Л., Хиерман Дж.С., Роудс Дж.Т., Деверо В.Л., Рудин К.М. и др. (апрель 2009 г.). «Первичная модель ксенотрансплантата мелкоклеточного рака легких обнаруживает необратимые изменения в экспрессии генов, вызванные культурой in vitro» . Исследования рака . 69 (8): 3364–3373. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-08-4210 . ПМЦ 2821899 . ПМИД 19351829 .

[Hutchinson-10] Jump up to: ^а ^б Хатчинсон Л., Кирк Р. (март 2011 г.). «Высокие темпы сокращения потребления наркотиков – в чем мы ошибаемся?» . Обзоры природы. Клиническая онкология (Редакционная статья). 8 (4): 189–190. дои : 10.1038/nrclinonc.2011.34 . ПМИД 21448176 .

[one_mouse-11] Jump up to: ^а ^б ^с Малани П., Никосия С.В., Даве В. (март 2014 г.). «Одна мышь, один пациент: новые воплощения персонализированной терапии рака» . Письма Рака (Мини-обзор). 344 (1): 1–12. дои : 10.1016/j.canlet.2013.10.010 . ПМК 4092874 . ПМИД 24157811 .

[12] Рейал Ф., Гайадер С., Декраен С., Луккези С., Оже Н., Ассайаг Ф. и др. (январь 2012 г.). «Молекулярное профилирование ксенотрансплантатов рака молочной железы, полученных от пациента» . Исследование рака молочной железы . 14 (1): Р11. дои : 10.1186/bcr3095 . ПМЦ 3496128 . ПМИД 22247967 .

[xeno_v_gem-13] Ричмонд А., Су Ю (2008). «Модели ксенотрансплантатов на мышах и модели GEM для лечения рака у человека» . Модели и механизмы заболеваний (Редакционная статья). 1 (2–3): 78–82. дои : 10.1242/dmm.000976 . ПМК 2562196 . ПМИД 19048064 .

[14] Кербель РС (2003). «Ксенотрансплантаты человеческих опухолей как прогностические доклинические модели активности противораковых препаратов у людей: лучше, чем обычно принято считать, но их можно улучшить» . Биология и терапия рака (обзор). 2 (4 Приложение 1): S134–S139. дои : 10.4161/cbt.213 . ПМИД 14508091 .

[15] Талмадж Дж. Э., Сингх Р. К., Фидлер И. Дж., Раз А. (март 2007 г.). «Мышиные модели для оценки новых и традиционных стратегий лечения рака» . Американский журнал патологии (обзор). 170 (3): 793–804. дои : 10.2353/ajpath.2007.060929 . ПМК 1864878 . ПМИД 17322365 .

[16] Кэссиди Дж.В., Калдас С., Бруна А. (август 2015 г.). «Поддержание гетерогенности опухоли в опухолевых ксенотрансплантатах, полученных от пациента» . Исследования рака (обзор). 75 (15): 2963–2968. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-15-0727 . ПМЦ 4539570 . ПМИД 26180079 .

[17] Мейер Л.Х., Дебатин К.М. (декабрь 2011 г.). «Разнообразие моделей ксенотрансплантатов лейкемии человека на мышах: значение для биологии заболеваний» . Исследования рака (обзор). 71 (23): 7141–7144. дои : 10.1158/0008-5472.CAN-11-1732 . ПМИД 22088964 .

[18] Романелли А., Кларк А., Ассаяг Ф., Шато-Жубер С., Пупон М.Ф., Сервели Дж.Л. и др. (декабрь 2012 г.). «Ингибирование киназ авроры уменьшает рост опухоли и подавляет рецидив опухоли после химиотерапии в ксенотрансплантатах тройного негативного рака молочной железы, полученных от пациента» . Молекулярная терапия рака . 11 (12): 2693–2703. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-12-0441-T . ПМИД 23012245 .

[19] ДеРоуз Ю.С., Ван Дж., Лин Ю.К., Бернард П.С., Байс С.С., Эбберт М.Т. и др. (октябрь 2011 г.). «Опухолевые трансплантаты, полученные от женщин с раком молочной железы, достоверно отражают опухолевую патологию, рост, метастазы и исходы заболевания» . Природная медицина . 17 (11): 1514–1520. дои : 10.1038/нм.2454 . ПМЦ 3553601 . ПМИД 22019887 .

[20] Контрерас-Сарате М.Дж., Ормонд Д.Р., Гиллен А.Е., Ханна С., Дэй Н.Л., Серкова Н.Дж. и др. (2017). «Разработка новых ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, из метастазов в головной мозг рака молочной железы» . Границы онкологии . 7 : 252. doi : 10.3389/fonc.2017.00252 . ПМК 5673842 . ПМИД 29164052 .

[21] Гено Д., Герен Е., Агийон-Ромен С., Пенкрич Е., Шнайдер А., Невиль А. и др. (апрель 2006 г.). «Генетические изменения первичной опухоли и внутриопухолевая гетерогенность сохраняются в ксенотрансплантатах рака толстой кишки человека, демонстрирующих хромосомную нестабильность». Журнал патологии . 208 (5): 643–652. дои : 10.1002/путь.1936 . ПМИД 16450341 . S2CID 30504094 .

[22] Уронис Дж.М., Осада Т., Макколл С., Ян XY, Мантих С., Морс М.А. и др. (2012). «Гистологическая и молекулярная оценка эксплантатов колоректального рака, полученных от пациента» . ПЛОС ОДИН . 7 (6): e38422. Бибкод : 2012PLoSO...738422U . дои : 10.1371/journal.pone.0038422 . ПМК 3366969 . ПМИД 22675560 .

[23] Крумбах Р., Шулер Дж., Хофманн М., Гиземанн Т., Фибиг Х.Х., Беккерс Т. (май 2011 г.). «Первичная устойчивость к цетуксимабу в панели моделей ксенотрансплантатов опухолей, полученных от пациента: активация МЕТ как один из механизмов лекарственной устойчивости». Европейский журнал рака . 47 (8): 1231–1243. дои : 10.1016/j.ejca.2010.12.019 . ПМИД 21273060 .

[24] Бертотти А., Мильярди Г., Галими Ф., Сасси Ф., Торти Д., Изелла С. и др. (ноябрь 2011 г.). «Молекулярно аннотированная платформа ксенотрансплантатов, полученных от пациентов («ксенопациенты»), идентифицирует HER2 как эффективную терапевтическую мишень при колоректальном раке, резистентном к цетуксимабу» . Открытие рака . 1 (6): 508–523. дои : 10.1158/2159-8290.CD-11-0109 . hdl : 2318/96346 . ПМИД 22586653 .

[25] Идальго М., Брукхаймер Э., Раджешкумар Н.В., Гарридо-Лагуна И., Де Оливейра Э., Рубио-Викейра Б. и др. (август 2011 г.). «Пилотное клиническое исследование лечения пациентов с поздней стадией рака с использованием персонализированных опухолевых трансплантатов» . Молекулярная терапия рака . 10 (8): 1311–1316. дои : 10.1158/1535-7163.MCT-11-0233 . ПМК 4629061 . ПМИД 21673092 .

[26] Лахеру Д., Шах П., Раджешкумар Н.В., Макаллистер Ф., Тейлор Г., Голдсвейг Х. и др. (декабрь 2012 г.). «Комплексная доклиническая и клиническая разработка S-транс, транс-фарнезилтиосалициловой кислоты (ФТС, салирасиб) при раке поджелудочной железы» . Исследуемые новые лекарства . 30 (6): 2391–2399. дои : 10.1007/s10637-012-9818-6 . ПМЦ 3557459 . ПМИД 22547163 .

[27] Цзян Х., Сун Б., Ван П., Ши Б., Ли Ц, Фань М. и др. (декабрь 2017 г.). «Эффективное подавление роста на модели PDX рака поджелудочной железы с помощью полностью человеческих антимезотелиновых CAR-T-клеток» . Белок и клетка . 8 (12): 926–931. дои : 10.1007/s13238-017-0472-9 . ПМЦ 5712292 . ПМИД 28929447 .

[Braekeveldt2015-28] Брекевельдт Н., Вигеруп С., Гиссельссон Д., Мохлин С., Мерселиус М., Бекман С. и др. (март 2015 г.). «Ортотопические ксенотрансплантаты, полученные от пациента с нейробластомой, сохраняют метастатические структуры, а также гено- и фенотипы опухолей пациента» . Международный журнал рака . 136 (5): E252–E261. дои : 10.1002/ijc.29217 . ПМК 4299502 . ПМИД 25220031 .

[29] Альканиз Дж., Винклер Л., Дальманн М., Беккер М., Ортманн А., Хейбек Дж. и др. (11 апреля 2023 г.). «Клинически значимые модели ксенотрансплантатов, полученные от пациентов с глиобластомой, для руководства разработкой лекарств и идентификации молекулярных сигнатур» . Границы онкологии . 13 : 1129627. doi : 10.3389/fonc.2023.1129627 . ПМЦ 10126369 . ПМИД 37114125 .

[30] Керстеттер-Фогл А.Э., Харрис П.Л., Брейди-Калней С.М., Слоан А.Е. (июль 2020 г.). «Получение внутричерепных ксенотрансплантатов, полученных от пациентов с глиобластомой, для доклинических исследований» . Международный журнал молекулярных наук . 21 (14): 5113. doi : 10.3390/ijms21145113 . ПМК 7403971 . ПМИД 32698368 .

[:0-31] Jump up to: ^а ^б Джу К.М., Ким Дж., Джин Дж., Ким М., Соль Х.Дж., Мурадов Дж. и др. (январь 2013 г.). «Модели ксенотрансплантата ортотопической глиобластомы для конкретного пациента повторяют гистопатологию и биологию глиобластом человека in situ» . Отчеты по ячейкам . 3 (1): 260–273. дои : 10.1016/j.celrep.2012.12.013 . ПМИД 23333277 .

[32] Се Ю, Бергстрем Т, Цзян Ю, Йоханссон П, Маринеску ВД, Линдберг Н и др. (октябрь 2015 г.). «Ресурс культуры клеток глиобластомы человека: проверенные модели клеток, представляющие все молекулярные подтипы» . Электронная биомедицина . 2 (10): 1351–1363. дои : 10.1016/j.ebiom.2015.08.026 . ПМЦ 4634360 . ПМИД 26629530 .

[33] Вобель Р.А., Тиан С., Ремонд Д., Шредер М.А., Младек А.С., Китанге Г.Дж. и др. (март 2020 г.). «Геномная и фенотипическая характеристика широкой группы ксенотрансплантатов, полученных от пациентов, отражает разнообразие глиобластомы» . Клинические исследования рака . 26 (5): 1094–1104. дои : 10.1158/1078-0432.CCR-19-0909 . ПМК 7056576 . ПМИД 31852831 .

[34] Хайндс Р.Э., Хюбнер А., Пирс Д.Р., Пич О., Акарка А.У., Мур Д.А. и др. (май 2024 г.). «Представление геномной внутриопухолевой гетерогенности в многорегиональных моделях ксенотрансплантата немелкоклеточного рака легкого, полученных от пациента» . Природные коммуникации . дои : 10.1038/s41467-024-47547-3 . ПМЦ 11143323 . ПМИД 38821942 .

[35] Бен-Дэвид У., Ха Г., Ценг Ю.Ю., Гринвальд Н.Ф., О С., Ши Дж. и др. (ноябрь 2017 г.). «Ксенотрансплантаты, полученные от пациента, подвергаются специфической для мышей опухолевой эволюции» . Природная генетика . 49 (11): 1567–1575. дои : 10.1038/ng.3967 . ПМЦ 5659952 . ПМИД 28991255 .

[36] «EurOPDX — Европейская сеть онкологических PDX» . Проверено 9 февраля 2021 г.

[37] «PDXNet - Сеть исследовательских центров разработки и испытаний PDX» . Проверено 9 февраля 2021 г.

[38] «Исследовательские инфраструктуры – Европейская комиссия» . Проверено 9 февраля 2021 г.

[39] «EDIReX - Распределенная инфраструктура EurOPDX для исследований ксенотрансплантатов рака, полученных от пациента» . Проверено 9 февраля 2021 г.

[40] Поллак А (25 сентября 2012 г.). «В поисках лекарства пациенты привлекают мышей-заменителей» . Деловой день. Нью-Йорк Таймс .

[41] «Рынок моделей ксенотрансплантатов/PDX, полученных от пациентов – глобальный прогноз до 2022 года – растущий спрос на персонализированную медицину – исследования и рынки» . Деловой провод. 29 декабря 2017 г. Проверено 11 июня 2018 г.

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]

[ 20 ]

[ 21 ]

[ 22 ]

[ 23 ]

[ 24 ]

[ 25 ]

[ 26 ]

[ 27 ]

[ 28 ]

[ 29 ]

[ 30 ]

[ 31 ]

[ 32 ]

[ 33 ]

[ 34 ]

[ 35 ]

[ 36 ]

[ 37 ]

[ 38 ]

[ 39 ]

[ 40 ]

[ 41 ]