Толерогенная терапия
 |
| Толерогенная терапия | |
|---|---|
| Специальность | иммунологический |
Толерогенная терапия направлена на индуцирование иммунной толерантности при патологической или нежелательной активации нормального иммунного ответа . Это может произойти, например, когда у пациента после аллогенной трансплантации развивается иммунная реакция на донорские антигены или когда организм неадекватно реагирует на собственные антигены, участвующие в аутоиммунных заболеваниях. [ 1 ] Оно должно обеспечивать отсутствие специфических антител именно к этим антигенам.
Исследования с использованием животных моделей трансплантации и аутоиммунных заболеваний привели к ранним испытаниям на людях толерогенной терапии аутоиммунных заболеваний, таких как диабет 1 типа . [ 2 ]
Дендритные клетки в толерогенной терапии
[ редактировать ]Толерогенная терапия использует встроенные механизмы толерантности класса иммунных клеток, называемых дендритными клетками. [ 3 ] Дендритные клетки делятся на две основные подгруппы:
- Зрелые дендритные иммуногенны . клетки Их физиологическая роль заключается в соединении врожденных и адаптивных иммунных реакций путем представления антигенов Т-лимфоцитам . При наличии воспалительной среды, которая обычно сопровождает инфекцию или тканевые сигналы «опасности», дендритные клетки активируются (созревают) и представляют чужеродные антигены Т-клеткам, инициируя соответствующий иммунный ответ.
- Полузрелые дендритные клетки толерогенны. Условия, в том числе отсутствие воспалительной среды, приводят к неполному созреванию дендритных клеток. Их влияние на Т-лимфоциты происходит по другому механизму, который вызывает толерантность, а не иммуногенность. [ 4 ]
Толерогенная терапия основана на том принципе, что индуцирование полузрелого фенотипа в дендритных клетках и последующее воздействие на них целевого антигена должно обеспечить антигенспецифическую индукцию Т-клеточной толерантности. [ 5 ]
Толерогенные дендритные клетки вызывают толерантность посредством нескольких механизмов. После стимуляции дендритные клетки мигрируют в дренирующий лимфатический узел и представляют антигены Т-клеткам посредством взаимодействия комплексов MHC класса II - антиген на дендритной клетке с рецепторами Т-клеток на Т-клетке. Это может вызвать делецию клонов Т-клеток , анергию Т-клеток или пролиферацию регуляторных Т-клеток (Treg). В совокупности эти механизмы вызывают толерантность к специфическим антигенам, что должно помочь предотвратить аутоиммунитет, но, следовательно, может также использоваться в качестве терапии для индукции толерантности к специфическим антигенам, участвующим в аутоиммунных заболеваниях, или донорским антигенам у пациентов, перенесших трансплантацию. [ 4 ]
Механизмы терапии
[ редактировать ]В настоящее время изучаются несколько методов формирования толерантности, основанных на этом подходе. Толерогенные дендритные клетки ex vivo можно индуцировать путем добавления цитокинов, фармакологических агентов или методов генной инженерии после их извлечения из организма пациента. Затем в ДК вводят специфический антиген, к которому желательна толерантность, и эти, теперь толерогенные клетки можно инъецировать обратно пациенту. Альтернативные методы включают прямую инъекцию индуцирующего агента для индукции полузрелых ДК in vivo. [ 6 ]
Модели животных
[ редактировать ]Исследования показали роль толерогенных дендритных клеток в лечении таких заболеваний, как сахарный диабет 1 типа. [ 7 ] и рассеянный склероз. [ 8 ]
На животных моделях сахарного диабета ( мыши NOD ) GM-CSF вызывает резистентность за счет увеличения частоты регуляторных Т-клеток , которые могут подавлять пролиферацию Т-клеток через свои рецепторы Т-клеток . Было обнаружено, что мыши, получавшие GM-CSF, имели полузрелый фенотип дендритных клеток , который был неэффективен в индукции антигенспецифических цитотоксических Т-клеток по сравнению с контрольной группой. [ 9 ]
В рассеянного склероза исследованиях мыши EAE были полностью защищены от симптомов при инъекции дендритных клеток, созревших с TNF-α и антигенспецифическим пептидом, по сравнению с контрольной группой. [ 10 ] Т-регуляторные клетки мышей, обработанных TNF-α, продуцировали IL-10 , цитокин , который способен ингибировать ответ Th1 , тем самым защищая от Th1-зависимого аутоиммунного EAE. [ 11 ]
Мышиные модели аутоиммунного тиреоидита показали, что полузрелый фенотип дендритных клеток сохраняется после иммунизации тиреоглобулином мышей у обработанных GM-CSF мышей, но не у контрольных мышей. IL-10, продуцируемый Т-регуляторными клетками, играет важную роль в подавлении Т-клеточного ответа, специфичного для тиреоглобулина мыши, и, следовательно, в защите от экспериментального аутоиммунного тиреоидита у мышей. [ 12 ]
Исследования I фазы безопасности и эффективности толерогенной терапии ДК у людей продемонстрировали пригодность терапии для дальнейших исследований. Будущие исследования будут учитывать эффективность толерогенной терапии в ряде запланированных клинических исследований аутоиммунных заболеваний. [ 13 ]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Блюстоун Дж.А., Томсон А.В., Шевач Э.М., Вайнер Х.Л. (август 2007 г.). «Какое будущее ждет клеточную толерогенную терапию?». Обзоры природы. Иммунология . 7 (8): 650–4. дои : 10.1038/nri2137 . ПМИД 17653127 . S2CID 10713893 .
- ^ Яннукакис Н., Филлипс Б., Файнголд Д., Харнаха Дж., Трукко М. (сентябрь 2011 г.). «Исследование фазы I (безопасности) аутологичных толерогенных дендритных клеток у пациентов с диабетом 1 типа» . Уход при диабете . 34 (9): 2026–32. дои : 10.2337/dc11-0472 . ПМК 3161299 . ПМИД 21680720 .
- ^ Рутелла С., Данезе С., Леоне Дж. (сентябрь 2006 г.). «Толерогенные дендритные клетки: цитокиновая модуляция достигает совершеннолетия» . Кровь . 108 (5): 1435–40. дои : 10.1182/кровь-2006-03-006403 . ПМИД 16684955 .
- ^ Перейти обратно: а б Томсон А.В. (февраль 2010 г.). «Толерогенные дендритные клетки: все присутствуют и верны?» . Американский журнал трансплантологии . 10 (2): 214–9. дои : 10.1111/j.1600-6143.2009.02955.x . ПМК 2860031 . ПМИД 20055808 .
- ^ Морелли А.Е., Хакштейн Х., Томсон А.В. (октябрь 2001 г.). «Потенциал толерогенных дендритных клеток для трансплантации». Семинары по иммунологии . 13 (5): 323–35. дои : 10.1006/smim.2001.0328 . ПМИД 11502167 .
- ^ Морелли А.Е., Томсон А.В. (август 2007 г.). «Толерогенные дендритные клетки и поиск толерантности к трансплантатам». Обзоры природы. Иммунология . 7 (8): 610–21. дои : 10.1038/nri2132 . ПМИД 17627284 . S2CID 6587584 .
- ^ Хилкенс CM, Исаакс JD (май 2013 г.). «Толерогенная дендритно-клеточная терапия при ревматоидном артрите: где мы сейчас?» . Клиническая и экспериментальная иммунология . 172 (2): 148–57. дои : 10.1111/cei.12038 . ПМЦ 3628318 . ПМИД 23574312 .
- ^ Мэнни, доктор медицинских наук, Кертис А.Д. (май 2013 г.). «Толерогенные вакцины против рассеянного склероза» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 9 (5): 1032–8. дои : 10.4161/hv.23685 . ПМЦ 3899137 . ПМИД 23357858 .
- ^ Годро С., Гуинди С., Менар М., Безен Г., Дюпюи Г., Амрани А. (сентябрь 2007 г.). «Гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор предотвращает развитие диабета у мышей NOD, индуцируя толерогенные дендритные клетки, которые поддерживают супрессивную функцию регуляторных Т-клеток CD4+CD25+» . Журнал иммунологии . 179 (6): 3638–47. дои : 10.4049/jimmunol.179.6.3638 . ПМИД 17785799 .
- ^ Менгес М., Рёсснер С., Фойгтлендер С., Шиндлер Х., Кукуч Н.А., Богдан С., Эрб К., Шулер Г., Лутц М.Б. (январь 2002 г.). «Повторные инъекции дендритных клеток, созревших с фактором некроза опухоли альфа, вызывают антигенспецифическую защиту мышей от аутоиммунитета» . Журнал экспериментальной медицины . 195 (1): 15–21. дои : 10.1084/jem.20011341 . ПМК 2196016 . ПМИД 11781361 .
- ^ Монни Л., Сабатос К.А., Галья Дж.Л., Рю А., Уолднер Х., Чернова Т., Мэннинг С., Гринфилд Э.А., Койл А.Дж., Собел Р.А., Фриман Г.Дж., Кучру В.К. (январь 2002 г.). «Th1-специфичный белок клеточной поверхности Tim-3 регулирует активацию макрофагов и тяжесть аутоиммунного заболевания». Природа . 415 (6871): 536–41. дои : 10.1038/415536a . ПМИД 11823861 . S2CID 4403803 .
- ^ Ганги Э., Васу С., Читем Д., Прабхакар Б.С. (июнь 2005 г.). «IL-10-продуцирующие CD4+CD25+ регуляторные Т-клетки играют решающую роль в подавлении экспериментального аутоиммунного тиреоидита, вызванном гранулоцитарно-макрофагальным колониестимулирующим фактором» . Журнал иммунологии . 174 (11): 7006–13. doi : 10.4049/jimmunol.174.11.7006 . ПМИД 15905543 .
- ^ Моро А., Варей Э., Бериу Г., Хилл М., Буше-Дельбос Л., Сеговия М., Кутури М.К. (2012). «Толерогенные дендритные клетки и негативная вакцинация при трансплантации: от грызунов к клиническим испытаниям» . Границы в иммунологии . 3 : 218. дои : 10.3389/fimmu.2012.00218 . ПМЦ 3414843 . ПМИД 22908013 .