Поток (метаболизм)

Поток , или метаболический поток, — это скорость оборота молекул по метаболическому пути. Поток регулируется ферментами, участвующими в пути. Внутри клеток регулирование потока жизненно важно для всех метаболических путей, поскольку позволяет регулировать активность этих путей в различных условиях. ^{[ 1 ]} Поэтому поток представляет большой интерес для моделирования метаболических сетей, где он анализируется с помощью анализа баланса потоков и анализа метаболического контроля .

Таким образом, поток — это движение вещества через метаболические сети , которые связаны метаболитами и кофакторами , и, следовательно, это способ описания активности метаболической сети в целом с использованием одной характеристики.

Метаболический поток

Проще всего описать поток метаболитов по определенному пути, рассматривая стадии реакции по отдельности. Поток метаболитов через каждую реакцию (J) равен скорости прямой реакции (V _f ) за вычетом скорости обратной реакции (V _r ): ^{[ 2 ]}

$J=V_{f}-V_{r}$

В состоянии равновесия поток отсутствует. Более того, замечено, что на протяжении стационарного пути поток в разной степени определяется всеми этапами пути. Степень влияния измеряется коэффициентом управления потоком .

Контроль метаболического потока

Контроль потока через метаболический путь требует, чтобы

Степень, в которой метаболические этапы определяют метаболический поток, варьируется в зависимости от метаболических потребностей организма.
Изменение потока, которое происходит из-за вышеуказанного требования, передается остальной части метаболического пути для поддержания устойчивого состояния. ^{[ 2 ]}

Контроль потока в метаболических путях:

Контроль потока является системным свойством, то есть зависит в той или иной степени от всех взаимодействий в системе.
Контроль потока измеряется коэффициентом управления потоком.
В линейной цепочке реакций коэффициент управления потоком будет иметь значения от нуля до единицы.
Шаг с нулевым коэффициентом управления потоком означает, что этот конкретный шаг не влияет на установившийся поток.
Шаг в линейной цепи с коэффициентом управления потоком, равным единице, означает, что этот конкретный шаг имеет полный контроль над установившимся потоком.
Коэффициент контроля потока может быть измерен только в интактной системе и не может быть определен, например, путем проверки изолированного фермента in vitro.

Метаболические сети

Клеточный метаболизм представлен большим количеством метаболических реакций, включающих превращение источника углерода (обычно глюкозы ) в строительные блоки, необходимые для биосинтеза макромолекул . Эти реакции образуют метаболические сети внутри клеток. Эти сети затем можно использовать для изучения метаболизма внутри клеток.

Чтобы эти сети могли взаимодействовать, необходима тесная связь между ними. Эта связь обеспечивается использованием общих кофакторов, таких как АТФ , АДФ , НАДН и НАДФН . В дополнение к этому, совместное использование некоторых метаболитов между различными сетями еще больше укрепляет связи между различными сетями.

Контроль метаболических сетей

Существующие метаболические сети контролируют движение молекул через ферментативные стадии, регулируя ферменты, которые катализируют необратимые реакции. Движение молекул через обратимые стадии обычно не регулируется ферментами, а скорее регулируется концентрацией продуктов и реагентов. ^{[ 3 ]} Необратимые реакции на регулируемых этапах пути имеют отрицательное изменение свободной энергии, тем самым способствуя спонтанным реакциям только в одном направлении. Обратимые реакции не имеют изменения свободной энергии или имеют очень небольшое изменение. В результате движение молекул через метаболическую сеть регулируется простыми химическими равновесиями (на обратимых этапах) с конкретными ключевыми ферментами, которые подлежат регуляции (на необратимых этапах). Эта ферментативная регуляция может быть непрямой, если фермент регулируется каким-либо клеточным сигнальным механизмом (например, фосфорилированием), или прямой, как в случае аллостерической регуляции , когда метаболиты из другой части метаболической сети связываются. непосредственно воздействовать на каталитическую функцию других ферментов с целью поддержания гомеостаза .

Результат, который на первый взгляд может показаться нелогичным, заключается в том, что регулируемые ступени имеют тенденцию иметь небольшие коэффициенты управления потоком. Причина в том, что эти ступени являются частью системы управления, которая стабилизирует потоки, следовательно, возмущение в работе регулируемой ступени неизбежно приведет к тому, что система управления будет сопротивляться возмущению, следовательно, коэффициенты управления потоками будут иметь тенденцию быть небольшими. Это объясняет, почему, например, фосфофруктокиназа при гликолизе имеет такой небольшой коэффициент контроля потока. ^{[ 4 ]}

Потоки и генотип

Метаболические потоки являются функцией экспрессии генов , трансляции , посттрансляционных модификаций белков и взаимодействий белок- метаболит . ^{[ 5 ]}

Потоки и фенотип

Функция центрального углеродного метаболизма (метаболизма глюкозы) была точно настроена для точного удовлетворения потребностей в строительных блоках и свободной энергии Гиббса в сочетании с ростом клеток. Таким образом, существует жесткая регуляция потоков посредством центрального углеродного метаболизма.

Поток реакции можно определить на основе одного из трех факторов:

Активность фермента, катализирующего реакцию
Свойства фермента
Концентрация метаболитов, влияющая на активность ферментов. ^{[ 5 ]}

Учитывая вышеизложенное, метаболические потоки можно описать как окончательное представление клеточного фенотипа при их проявлении в определенных условиях.

Роль метаболического потока в клетках

Регуляция роста клеток млекопитающих

Исследования показали, что клетки, подвергающиеся быстрому росту, демонстрируют изменения в своем метаболизме. ^{[ 6 ]} Эти изменения наблюдаются в отношении метаболизма глюкозы . Изменения в метаболизме происходят потому, что скорость метаболизма контролирует различные пути передачи сигнала, которые координируют активацию факторов транскрипции , а также определяют ход клеточного цикла.

Растущие клетки требуют синтеза новых нуклеотидов, мембран и белковых компонентов. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Эти материалы могут быть получены в результате метаболизма углерода (например, метаболизма глюкозы) или в результате периферического метаболизма. Повышенный поток, наблюдаемый в аномально растущих клетках, вызван высоким поглощением глюкозы.

Рак

Метаболический поток и, более конкретно, то, как влияет на метаболизм из-за изменений в различных путях, приобрели все большее значение, поскольку было замечено, что опухолевые клетки демонстрируют усиленный метаболизм глюкозы по сравнению с нормальными клетками. ^{[ 6 ]} Изучая эти изменения, можно лучше понять механизмы роста клеток и, где это возможно, разработать методы лечения, позволяющие противостоять эффектам усиленного метаболизма.

Измерение потоков

Существует несколько способов измерения потоков, однако все они являются косвенными. В связи с этим в этих методах делается одно ключевое предположение, заключающееся в том, что все потоки в данный внутриклеточный пул метаболитов уравновешивают все потоки из пула. ^{[ 5 ]}

Это предположение означает, что для данной метаболической сети балансы вокруг каждого метаболита накладывают на систему ряд ограничений.

Используемые в настоящее время методы в основном основаны на использовании либо ядерного магнитного резонанса ( ЯМР ), либо газовой хроматографии-масс-спектрометрии (ГХ-МС).

Чтобы избежать сложности анализа данных, недавно был разработан более простой метод оценки коэффициентов потоков, основанный на совместном питании немаркированными и однородными ¹³С меченая глюкоза. Затем модели метаболических промежуточных продуктов анализируются с помощью ЯМР-спектроскопии . Этот метод также можно использовать для определения топологии метаболической сети.

См. также

Ссылки

^ Воэт, Дональд ; Воэт, Джудит Г. (1995). Биохимия (2-е изд.). Дж. Уайли и сыновья. п. 439. ИСБН 978-0471586517 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Фут, Дональд; Воэт, Джудит Г. (2011). Биохимия (4-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 620. ИСБН 978-0-470-57095-1 .
^ Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2004). Ленингерские принципы биохимии (4-е изд.). У. Х. Фриман. стр. 571, 592. ISBN. 978-0-71674339-2 .
^ Сауро, Герберт М. (февраль 2017 г.). «Контроль и регулирование путей посредством отрицательной обратной связи» . Журнал интерфейса Королевского общества . 14 (127): 20160848. doi : 10.1098/rsif.2016.0848 . ПМЦ 5332569 . ПМИД 28202588 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Нильсен, Дж. (декабрь 2003 г.). «Все дело в метаболических потоках» . J Бактериол . 185 (24): 7031–5. дои : 10.1128/jb.185.24.7031-7035.2003 . ПМК 296266 . ПМИД 14645261 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Локасейл, JW; Кэнтли, LC (5 октября 2011 г.). «Метаболический поток и регуляция роста клеток млекопитающих» . Клеточные метаб . 14 (4): 443–51. дои : 10.1016/j.cmet.2011.07.014 . ПМК 3196640 . ПМИД 21982705 .

[1] Воэт, Дональд ; Воэт, Джудит Г. (1995). Биохимия (2-е изд.). Дж. Уайли и сыновья. п. 439. ИСБН 978-0471586517 .

[Voet-2] Перейти обратно: ^а ^б Фут, Дональд; Воэт, Джудит Г. (2011). Биохимия (4-е изд.). Джон Уайли и сыновья. п. 620. ИСБН 978-0-470-57095-1 .

[3] Нельсон, Дэвид Л.; Кокс, Майкл М. (2004). Ленингерские принципы биохимии (4-е изд.). У. Х. Фриман. стр. 571, 592. ISBN. 978-0-71674339-2 .

[4] Сауро, Герберт М. (февраль 2017 г.). «Контроль и регулирование путей посредством отрицательной обратной связи» . Журнал интерфейса Королевского общества . 14 (127): 20160848. doi : 10.1098/rsif.2016.0848 . ПМЦ 5332569 . ПМИД 28202588 .

[Nielsen-5] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Нильсен, Дж. (декабрь 2003 г.). «Все дело в метаболических потоках» . J Бактериол . 185 (24): 7031–5. дои : 10.1128/jb.185.24.7031-7035.2003 . ПМК 296266 . ПМИД 14645261 .

[Locasale-6] Перейти обратно: ^а ^б ^с Локасейл, JW; Кэнтли, LC (5 октября 2011 г.). «Метаболический поток и регуляция роста клеток млекопитающих» . Клеточные метаб . 14 (4): 443–51. дои : 10.1016/j.cmet.2011.07.014 . ПМК 3196640 . ПМИД 21982705 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]