Кортистатины
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
( 1R ,2R , 3S , 5R , 8β,17β)-3-(Диметиламино)-17-(изохинолин-7-ил)-5,8-эпокси-9,19-цикло-9,10- секоандроста-9(11),10-диен-1,2-диол
| |
| Другие имена
Кортистатин А
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| КЭБ | |
| ХимическийПаук | |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Характеристики | |
| С 30 Н 36 Н 2 О 3 | |
| Молярная масса | 472.629 g·mol −1 |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
Кортистатины впервые представляют собой группу стероидных алкалоидов, выделенных в 2006 году из морской губки Corticium simplex . [ 1 ] Кортистатины были впервые обнаружены в ходе поиска встречающихся в природе соединений, которые ингибируют пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека ( HUVEC ), причем кортистатин А является наиболее мощным соединением в этом классе. [ 2 ]
Группа Шаира в Гарварде вместе с коллегами показала, что кортистатин А является высокоэффективным и селективным ингибитором CDK8 и CDK19, киназ, которые связываются с медиаторным комплексом. [ 3 ] Из 386 оцененных киназ кортистатин А ингибировал только CDK8 и CDK19, что свидетельствует о том, что он является одним из наиболее селективных ингибиторов киназ . Также было показано, что кортистатин А мощно ингибирует рост клеток острого миелолейкоза и ОМЛ на двух моделях мышей in vivo. Идентификация доминантных аллелей CDK8 и CDK19, устойчивых к лекарственным средствам, демонстрирует, что эти киназы опосредуют активность кортистатина А в клетках ОМЛ. Таким образом, ингибирование CDK8 и CDK19 является новым терапевтическим подходом к лечению ОМЛ. Кортистатин А вызывал селективную и непропорциональную активацию генов, связанных с суперэнхансерами, в клетках ОМЛ, что способствовало его противолейкемической активности. Эта работа показала, что CDK8 и CDK19 являются негативными регуляторами генов, связанных с суперэнхансерами, при ОМЛ.
Дидегидрокортистатин А подавляет репликацию вируса в клетках, инфицированных ВИЧ, посредством связывания с белком Tat . [ 4 ]
Кортистатин А был впервые синтезирован Бэраном. [ 5 ] после этого Шаир, [ 6 ] Лаборатории Майерса и Николау. [ 7 ]
Химические структуры
[ редактировать ]-
Кортистатин А -
Кортистатин Б -
Кортистатин С -
Кортистатин Д -
Кортистатин Е -
Кортистатин Ф -
Кортистатин G -
Кортистатин H -
Кортистатин J -
Кортистатин К -
Кортистатин Л
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Аоки, С; Ватанабэ, Ю; Санагава, М; Сетиаван, А; Котоку, Н; Кобаяши, М. (2006). «Кортистатины A, B, C и D, антиангиогенные стероидные алкалоиды из морской губки Corticium simplex». Журнал Американского химического общества . 128 (10): 3148–9. дои : 10.1021/ja057404h . ПМИД 16522087 .
- ^ Аоки, С; Ватанабэ, Ю; Танабэ, Д; Арай, М; Суна, Х; Миямото, К; Цудзибо, Х; Цудзикава, К; Ямамото, Х (2007). «Взаимосвязь структура-активность и биологические свойства кортистатинов, антиангиогенных губчатых стероидных алкалоидов». Биоорганическая и медицинская химия . 15 (21): 6758–62. дои : 10.1016/j.bmc.2007.08.017 . ПМИД 17765550 .
- ^ Пелиш, Генри Э.; Лиау, Брайан Б.; Нитулеску, Иоана И.; Тангпирачайкул, Анупонг; Посс, Закари К.; Сильва, Диого Х. Да; Карузо, Бриттани Т.; Арефолов, Александр; Фадейи, Олугбеминии (2015). «Ингибирование медиаторной киназы дополнительно активирует гены, связанные с суперэнхансерами, при ОМЛ» . Природа . 526 (7572): 273–276. Бибкод : 2015Natur.526..273P . дои : 10.1038/nature14904 . ПМЦ 4641525 . ПМИД 26416749 .
- ^ Муссо, Ж.; Клементц, Массачусетс; Бейкман, Западная Нью; Нагаршет, Н.; Кэмерон, М.; Ши, Дж.; Баран, П.; Фроментен, РМ; Чомон, Н.; Валенте, ST (2012). «Аналог природного стероидного алкалоида кортистатина а мощно подавляет Tat-зависимую транскрипцию ВИЧ» . Клетка-хозяин и микроб . 12 (1): 97–108. дои : 10.1016/j.chom.2012.05.016 . ПМК 3403716 . ПМИД 22817991 .
- ^ Шенви, Райан А.; Герреро, Карлос А.; Ши, Джун; Ли, Чуан-Чуан; Бэран, Фил С. (2008). «Синтез (+)-кортистатина А» . Журнал Американского химического общества . 130 (23): 7241–7243. дои : 10.1021/ja8023466 . ПМЦ 2652360 . ПМИД 18479104 .
- ^ Ли, Хон Мён; Ньето-Оберхубер, Кристина; Шаир, Мэтью Д. (17 декабря 2008 г.). «Энантиоселективный синтез (+)-кортистатина А, мощного и селективного ингибитора пролиферации эндотелиальных клеток». Журнал Американского химического общества . 130 (50): 16864–16866. дои : 10.1021/ja8071918 . ISSN 0002-7863 . ПМИД 19053422 . S2CID 207132632 .
- ^ Николау, КЦ; Сунь, Я-Пин; Пэн, Сяо-Шуй; Полет, Дэмиен; Чен, Дэвид Ю.-К. (2008). «Тотальный синтез (+)-кортистатина А» . Angewandte Chemie, международное издание . 47 (38): 7310–7313. дои : 10.1002/anie.200803550 . ПМИД 18704899 .