Митохондриальные АФК

Митохондриальные АФК ( mtROS или mROS ) представляют собой активные формы кислорода (АФК), которые производятся митохондриями . ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}^{[ 3 ]} Генерация митохондриальных АФК в основном происходит в цепи переноса электронов , расположенной на внутренней мембране митохондрий, в процессе окислительного фосфорилирования . Утечка электронов комплекса I и комплекса III из электронтранспортных цепей приводит к частичному восстановлению кислорода с образованием супероксида . Впоследствии супероксид быстро дисмутируется до перекиси водорода с помощью двух дисмутаз, включая супероксиддисмутазу 2 (СОД2) в митохондриальном матриксе и супероксиддисмутазу 1 (СОД1) в межмембранном пространстве митохондрий. В совокупности и супероксид, и перекись водорода, образующиеся в этом процессе, считаются митохондриальными АФК. ^{[ 1 ]}

Митохондриальные АФК, которые когда-то считались просто побочными продуктами клеточного метаболизма, все чаще рассматриваются как важные сигнальные молекулы. ^{[ 4 ]} уровни генерации которых на 11 выявленных в настоящее время объектах варьируются в зависимости от предложения и спроса на сотовую энергию. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Считается, что низкие уровни митохондриальных АФК важны для метаболической адаптации, что наблюдается при гипоксии. ^{[ 1 ]} Митохондриальные АФК, стимулируемые сигналами опасности, такими как лизофосфатидилхолин и Toll-подобный рецептор 4 и Toll-подобный рецептор 2, бактериальные лиганды, липополисахарид (ЛПС) и липопептиды , участвуют в регуляции воспалительной реакции. ^{[ 7 ]}^{[ 8 ]} Наконец, высокие уровни митохондриальных АФК активируют пути апоптоза / аутофагии, способные вызывать гибель клеток. ^{[ 9 ]}

COVID-19

Моноциты/макрофаги являются наиболее обогащенными типами иммунных клеток в легких пациентов с COVID-19 и, по-видимому, играют центральную роль в патогенности заболевания. Эти клетки адаптируют свой метаболизм после заражения и становятся высокогликолитическими, что облегчает репликацию SARS-CoV-2. Инфекция запускает выработку митохондриальными АФК, что индуцирует стабилизацию индуцируемого гипоксией фактора-1α ( HIF1A ) и, следовательно, способствует гликолизу. HIF1A-индуцированные изменения в метаболизме моноцитов при инфекции SARS-CoV-2 напрямую ингибируют Т-клеточный ответ и снижают выживаемость эпителиальных клеток. Нацеливание на митохондриальные АФК может иметь большой терапевтический потенциал для разработки новых лекарств для лечения пациентов с коронавирусом. ^{[ 10 ]}

Старение

Митохондриальные АФК могут способствовать клеточному и фенотипам кожи старения мышей старению . ^{[ 11 ]} Обычно митохондриальный СОД2 защищает от митохондриальных АФК. Эпидермальные клетки у мутантных мышей с генетическим дефицитом SOD2 подвергаются клеточному старению, повреждению ядерной ДНК и необратимой остановке пролиферации части их кератиноцитов . ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]}

Мутантные мыши с условным дефицитом митохондриального СОД2 в соединительной ткани ускоренного старения имеют фенотип . ^{[ 13 ]} Этот фенотип старения включает потерю веса, атрофию кожи , кифоз (искривление позвоночника), остеопороз , дегенерацию мышц и сокращение продолжительности жизни.

повреждение ДНК

Митохондриальные АФК легко атакуют ДНК , вызывая различные повреждения ДНК, такие как окисление оснований и разрывы цепей. Основным механизмом, который клетки используют для восстановления окисленных оснований, таких как 8-гидроксигуанин , формамидопиримидин и 5-гидроксиурацил, является эксцизионное восстановление оснований (BER). ^{[ 14 ]} BER встречается как в ядре клетки , так и в митохондриях.

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с Ли Икс, Фанг П., Май Дж. и др. (февраль 2013 г.). «Нацеливание на митохондриальные активные формы кислорода в качестве новой терапии воспалительных заболеваний и рака» . Дж Гематол Онкол . 6 (19): 19. дои : 10.1186/1756-8722-6-19 . ПМЦ 3599349 . ПМИД 23442817 .
^ Райхарт, Гезине (30 октября 2018 г.). «Мутация митохондриального комплекса IV увеличивает выработку АФК и сокращает продолжительность жизни у старых мышей». Акта Физиологика . 225 (4): e13214. дои : 10.1111/apha.13214 . ПМИД 30376218 . S2CID 53115753 .
^ Ли Х, Фанг П. и др. (март 2017 г.). «Митохондриальные АФК, не связанные с синтезом АТФ, определяют активацию эндотелия как для физиологического рекрутирования патрулирующих клеток, так и для патологического рекрутирования воспалительных клеток» . Может J Physiol Pharmacol . 95 (3): 247–252. дои : 10.1139/cjpp-2016-0515 . ПМЦ 5336492 . ПМИД 27925481 .
^ Тревин, Адам Дж; Бахр, Лаура Л; Алмаст, Анмол; Берри, Брэндон Дж; Вэй, Алисия Ю; Фостер, Томас Х; Войтович, Эндрю П. (19 марта 2019 г.). «Митохондриальные АФК, генерируемые в матрице комплекса-II или микродомене межмембранного пространства, оказывают отчетливое влияние на передачу окислительно-восстановительных сигналов и чувствительность к стрессу у C. elegans» . Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 31 (9): 594–607. дои : 10.1089/ars.2018.7681 . ISSN 1523-0864 . ПМК 6657295 . ПМИД 30887829 .
^ Тревин, Адам Дж.; Паркер, Леван; Шоу, Кристофер С.; Хайам, Даниэль С.; Гарнем, Эндрю; Левинджер, Итамар; МакКонелл, Гленн К.; Степто, Найджел К. (ноябрь 2018 г.). «Острый HIIE вызывает такие же изменения в высвобождении H 2 O 2 митохондриями скелетных мышц человека, дыхании и передаче сигналов клетками, что и упражнения на выносливость, даже при меньшей нагрузке» . Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 315 (5): R1003–R1016. дои : 10.1152/ajpregu.00096.2018 . hdl : 10536/DRO/DU:30113706 . ISSN 0363-6119 . ПМИД 30183338 .
^ Гонсалвес, Рената Л.С.; Куинлан, Кейси Л.; Перевощикова Ирина Владимировна; Эй-Могенсен, Мартин; Брэнд, Мартин Д. (2 января 2015 г.). «Места выработки супероксида и перекиси водорода мышечными митохондриями, оцененные ex vivo в условиях, имитирующих отдых и физические упражнения» . Журнал биологической химии . 290 (1): 209–227. дои : 10.1074/jbc.M114.619072 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 4281723 . ПМИД 25389297 .
^ Ли Х, Фанг П, Ли Ю, Куо ЮМ, Эндрюс А.Дж., Нанаяккара Г., Джонсон С., Фу Х., Шань Х., Ду Ф, Хоффман Н.Е., Ю Д., Эгучи С., Мадеш М., Кох В.Дж., Сунь Дж., Цзян Х. , Ван Х, Ян Икс (апрель 2016 г.). «Митохондриальные активные формы кислорода опосредуют индуцированную лизофосфатидилхолином активацию эндотелиальных клеток» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 36 (6): 1090–100. дои : 10.1161/ATVBAHA.115.306964 . ПМЦ 4882253 . ПМИД 27127201 .
^ West AP (апрель 2011 г.). «Передача сигналов TLR усиливает бактерицидную активность макрофагов через митохондриальные АФК» . Природа . 472 (7344): 476–480. Бибкод : 2011Natur.472..476W . дои : 10.1038/nature09973 . ПМЦ 3460538 . ПМИД 21525932 .
^ Финкель Т. (февраль 2012 г.). «Передача сигнала митохондриальными оксидантами» . J Биол Хим . 287 (7): 4434–40. дои : 10.1074/jbc.R111.271999 . ПМЦ 3281633 . ПМИД 21832045 .
^ Кавунидис А., Манн Э.Х. (июнь 2020 г.). «SARS-CoV-2 любит сладкое» . Обзоры природы Иммунология . 20 (8): 460. дои : 10.2139/ssrn.3606770 . ПМК 7291939 . ПМИД 32533110 .
^ Jump up to: ^а ^б Веларде MC, Флинн Дж. М., Дэй Н.У., Мелов С., Камписи Дж. (январь 2012 г.). «Митохондриальный окислительный стресс, вызванный дефицитом Sod2, способствует клеточному старению и фенотипам старения кожи» . Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) . 4 (1): 3–12. дои : 10.18632/aging.100423 . ПМК 3292901 . ПМИД 22278880 .
^ Веларде М.К., Демария М., Мелов С., Кампизи Дж. (август 2015 г.). «Плейотропные возрастные эффекты митохондриальной дисфункции на эпидермальные стволовые клетки» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 112 (33): 10407–12. Бибкод : 2015PNAS..11210407V . дои : 10.1073/pnas.1505675112 . ПМЦ 4547253 . ПМИД 26240345 .
^ Трейбер Н, Майти П, Сингх К, Кон М, Кейст А.Ф., Ферчиу Ф, Санте Л, Фрезе С, Блох В, Креппель Ф, Коханек С, Синдрилару А, Ибен С, Хегель Дж, Онмахт М, Клаас Ле, Игнатиус А , Чунг Дж.Х., Ли М.Дж., Камениш Ю., Бернебург М., Николаус Т., Браунштейн К., Сперфельд А.Д., Людольф А.К., Бривиба К., Влашек М., Флорин Л., Анхель П., Шарффеттер-Кочанек К. (апрель 2011 г.). «Фенотип ускоренного старения у мышей с условным дефицитом митохондриальной супероксиддисмутазы в соединительной ткани». Стареющая клетка . 10 (2): 239–54. дои : 10.1111/j.1474-9726.2010.00658.x . ПМИД 21108731 .
^ Мейнард С., Шурман С.Х., Харбо С., де Соуза-Пинто, Н.К., Бор В.А. (январь 2009 г.). «Базовое эксцизионное восстановление окислительных повреждений ДНК и их связь с раком и старением» . Канцерогенез . 30 (1): 2–10. doi : 10.1093/carcin/bgn250 . ПМК 2639036 . ПМИД 18978338 .

[pmid23442817-1] Jump up to: ^а ^б ^с Ли Икс, Фанг П., Май Дж. и др. (февраль 2013 г.). «Нацеливание на митохондриальные активные формы кислорода в качестве новой терапии воспалительных заболеваний и рака» . Дж Гематол Онкол . 6 (19): 19. дои : 10.1186/1756-8722-6-19 . ПМЦ 3599349 . ПМИД 23442817 .

[2] Райхарт, Гезине (30 октября 2018 г.). «Мутация митохондриального комплекса IV увеличивает выработку АФК и сокращает продолжительность жизни у старых мышей». Акта Физиологика . 225 (4): e13214. дои : 10.1111/apha.13214 . ПМИД 30376218 . S2CID 53115753 .

[pmid27925481-3] Ли Х, Фанг П. и др. (март 2017 г.). «Митохондриальные АФК, не связанные с синтезом АТФ, определяют активацию эндотелия как для физиологического рекрутирования патрулирующих клеток, так и для патологического рекрутирования воспалительных клеток» . Может J Physiol Pharmacol . 95 (3): 247–252. дои : 10.1139/cjpp-2016-0515 . ПМЦ 5336492 . ПМИД 27925481 .

[4] Тревин, Адам Дж; Бахр, Лаура Л; Алмаст, Анмол; Берри, Брэндон Дж; Вэй, Алисия Ю; Фостер, Томас Х; Войтович, Эндрю П. (19 марта 2019 г.). «Митохондриальные АФК, генерируемые в матрице комплекса-II или микродомене межмембранного пространства, оказывают отчетливое влияние на передачу окислительно-восстановительных сигналов и чувствительность к стрессу у C. elegans» . Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 31 (9): 594–607. дои : 10.1089/ars.2018.7681 . ISSN 1523-0864 . ПМК 6657295 . ПМИД 30887829 .

[5] Тревин, Адам Дж.; Паркер, Леван; Шоу, Кристофер С.; Хайам, Даниэль С.; Гарнем, Эндрю; Левинджер, Итамар; МакКонелл, Гленн К.; Степто, Найджел К. (ноябрь 2018 г.). «Острый HIIE вызывает такие же изменения в высвобождении H 2 O 2 митохондриями скелетных мышц человека, дыхании и передаче сигналов клетками, что и упражнения на выносливость, даже при меньшей нагрузке» . Американский журнал физиологии. Регуляторная, интегративная и сравнительная физиология . 315 (5): R1003–R1016. дои : 10.1152/ajpregu.00096.2018 . hdl : 10536/DRO/DU:30113706 . ISSN 0363-6119 . ПМИД 30183338 .

[6] Гонсалвес, Рената Л.С.; Куинлан, Кейси Л.; Перевощикова Ирина Владимировна; Эй-Могенсен, Мартин; Брэнд, Мартин Д. (2 января 2015 г.). «Места выработки супероксида и перекиси водорода мышечными митохондриями, оцененные ex vivo в условиях, имитирующих отдых и физические упражнения» . Журнал биологической химии . 290 (1): 209–227. дои : 10.1074/jbc.M114.619072 . ISSN 0021-9258 . ПМЦ 4281723 . ПМИД 25389297 .

[li-2016-7] Ли Х, Фанг П, Ли Ю, Куо ЮМ, Эндрюс А.Дж., Нанаяккара Г., Джонсон С., Фу Х., Шань Х., Ду Ф, Хоффман Н.Е., Ю Д., Эгучи С., Мадеш М., Кох В.Дж., Сунь Дж., Цзян Х. , Ван Х, Ян Икс (апрель 2016 г.). «Митохондриальные активные формы кислорода опосредуют индуцированную лизофосфатидилхолином активацию эндотелиальных клеток» . Атеросклероз, тромбоз и сосудистая биология . 36 (6): 1090–100. дои : 10.1161/ATVBAHA.115.306964 . ПМЦ 4882253 . ПМИД 27127201 .

[pmid21525932-8] West AP (апрель 2011 г.). «Передача сигналов TLR усиливает бактерицидную активность макрофагов через митохондриальные АФК» . Природа . 472 (7344): 476–480. Бибкод : 2011Natur.472..476W . дои : 10.1038/nature09973 . ПМЦ 3460538 . ПМИД 21525932 .

[pmid21832045-9] Финкель Т. (февраль 2012 г.). «Передача сигнала митохондриальными оксидантами» . J Биол Хим . 287 (7): 4434–40. дои : 10.1074/jbc.R111.271999 . ПМЦ 3281633 . ПМИД 21832045 .

[pmid32533110-10] Кавунидис А., Манн Э.Х. (июнь 2020 г.). «SARS-CoV-2 любит сладкое» . Обзоры природы Иммунология . 20 (8): 460. дои : 10.2139/ssrn.3606770 . ПМК 7291939 . ПМИД 32533110 .

[pmid22278880-11] Jump up to: ^а ^б Веларде MC, Флинн Дж. М., Дэй Н.У., Мелов С., Камписи Дж. (январь 2012 г.). «Митохондриальный окислительный стресс, вызванный дефицитом Sod2, способствует клеточному старению и фенотипам старения кожи» . Старение (Олбани, штат Нью-Йорк) . 4 (1): 3–12. дои : 10.18632/aging.100423 . ПМК 3292901 . ПМИД 22278880 .

[pmid26240345-12] Веларде М.К., Демария М., Мелов С., Кампизи Дж. (август 2015 г.). «Плейотропные возрастные эффекты митохондриальной дисфункции на эпидермальные стволовые клетки» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 112 (33): 10407–12. Бибкод : 2015PNAS..11210407V . дои : 10.1073/pnas.1505675112 . ПМЦ 4547253 . ПМИД 26240345 .

[pmid21108731-13] Трейбер Н, Майти П, Сингх К, Кон М, Кейст А.Ф., Ферчиу Ф, Санте Л, Фрезе С, Блох В, Креппель Ф, Коханек С, Синдрилару А, Ибен С, Хегель Дж, Онмахт М, Клаас Ле, Игнатиус А , Чунг Дж.Х., Ли М.Дж., Камениш Ю., Бернебург М., Николаус Т., Браунштейн К., Сперфельд А.Д., Людольф А.К., Бривиба К., Влашек М., Флорин Л., Анхель П., Шарффеттер-Кочанек К. (апрель 2011 г.). «Фенотип ускоренного старения у мышей с условным дефицитом митохондриальной супероксиддисмутазы в соединительной ткани». Стареющая клетка . 10 (2): 239–54. дои : 10.1111/j.1474-9726.2010.00658.x . ПМИД 21108731 .

[pmid18978338-14] Мейнард С., Шурман С.Х., Харбо С., де Соуза-Пинто, Н.К., Бор В.А. (январь 2009 г.). «Базовое эксцизионное восстановление окислительных повреждений ДНК и их связь с раком и старением» . Канцерогенез . 30 (1): 2–10. doi : 10.1093/carcin/bgn250 . ПМК 2639036 . ПМИД 18978338 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]