HATU
| |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК
1-[Бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксид гексафторфосфат
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| ХимическийПаук | |
| Информационная карта ECHA | 100.103.434 |
ПабХим CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Панель управления CompTox ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| С 10 Ч 15 Ж 6 Н 6 О П | |
| Молярная масса | 380.235 g·mol −1 |
| Появление | Белое кристаллическое твердое вещество |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
| |
HATU ( H -экзафторфосфат A -забензотриазол -T тетраметилуроний - ) представляет собой реагент, используемый в химии пептидного сочетания для получения активного сложного эфира из карбоновой кислоты. HATU используется вместе с основанием Хюнига ( N,N -диизопропилэтиламин) или триэтиламином для образования амидных связей. Обычно ДМФ в качестве растворителя используют другие полярные апротонные растворители . , хотя можно использовать и [ 1 ]
История
[ редактировать ]Впервые о HATU сообщил Луи А. Карпино в 1993 году как об эффективном средстве получения активных эфиров, полученных из 1-гидрокси-7-азабензотриазола (HOAt). [ 2 ] HATU обычно получают из HOAt и TCFH в основных условиях. [ 3 ] и может существовать либо в виде соли урония ( О- форма), либо в виде менее реакционноспособной соли иминия ( N -форма). Первоначально сообщалось о HATU как О-форме с использованием оригинального препарата, о котором сообщил Карпино; однако рентгеноструктурные и ЯМР-исследования показали, что истинная структура HATU представляет собой менее реакционноспособный изомер гуанидиния. [ 4 ] Однако можно получить изомер урония, приготовив HATU, используя KOAt вместо HOAt и быстро обработав реакционную смесь, чтобы предотвратить изомеризацию.
Реакции
[ редактировать ]HATU обычно встречается в реакциях ацилирования амина (т.е. образования амида). Такие реакции обычно проводятся в две отдельные стадии реакции: (1) реакция карбоновой кислоты с HATU с образованием OAt-активного сложного эфира; затем (2) добавление нуклеофила (амина) к раствору активного эфира с получением ацилированного продукта.
Механизм реакции активации карбоновой кислоты с помощью HATU и последующего N -ацилирования обобщен на рисунке ниже. Механизм показан с использованием более часто встречающегося и коммерчески доступного изомера иминия; однако аналогичный механизм, вероятно, применим и к форме урония. На первом этапе карбоксилат-анион (образующийся в результате депротонирования органическим основанием [не показано]) атакует HATU с образованием нестабильной соли O -ацил(тетраметил)изоурония. Анион OAt быстро атакует соль изоурония, образуя активный эфир OAt и высвобождая стехиометрическое количество тетраметилмочевины . Добавление нуклеофила , такого как амина, к OAt-активному сложному эфиру приводит к ацилированию.
Считается, что высокая эффективность сочетания и высокая скорость реакции , связанные с сочетанием HATU, возникают из-за эффекта соседней группы, вызванного пиридиновым атомом азота, который стабилизирует поступающий амин через 7-членное циклическое переходное состояние с водородными связями. [ 5 ]
Из-за исключительной эффективности сочетания HATU его часто использовали для внутримолекулярного амидирования (сочетания карбоновой кислоты и амина одной и той же молекулы). Например, сообщалось об образовании циклотетрапептидов в результате реакции «голова к хвосту» линейных тетрапептидов с участием HATU. [ 6 ]
Безопасность
[ редактировать ]Было показано, что HATU вызывает аллергические реакции. [ 7 ] Исследования кожной сенсибилизации in vivo в соответствии со стандартом OECD 429. [ 8 ] подтверждено, что HATU является умеренным сенсибилизатором кожи , демонстрируя ответ на уровне 1,2 мас.% при анализе локальных лимфатических узлов (LLNA), что относит его к категории 1А по кожной сенсибилизации в Согласованной на глобальном уровне системе классификации и маркировки химических веществ (GHS) . [ 9 ] Анализ термической опасности методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) показывает, что HATU потенциально взрывоопасен. [ 10 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Амин с амидом (соединение) — HATU» .
- ^ Карпино, Луи А. (1993). «1-Гидрокси-7-азабензотриазол. Эффективная добавка для связывания пептидов». Журнал Американского химического общества . 115 (10): 4397–4398. дои : 10.1021/ja00063a082 .
- ^ WO1994007910A1 , Карпино, Луи А., «Новые реагенты для связывания пептидов», выпущено 14 апреля 1994 г.
- ^ Карпино, Луи А; Имадзуми, Хидеко; Эль-Фахам, Айман; Феррер, Фернандо Дж; Чжан, Чунву; Ли, Юнсуб; Фоксман, Брюс М; Хенкляйн, Питер; Ханай, Кристиана; Мюгге, Клеменс; Веншу, Хольгер; Клозе, Яна; Бейерманн, Майкл; Бинерт, Майкл (2002). «Реагенты для связывания пептидов урония и гуанидиния: наконец, настоящие соли урония». Angewandte Chemie, международное издание . 41 (3): 441–445. doi : 10.1002/1521-3773(20020201)41:3<441::AID-ANIE441>3.0.CO;2-N . ПМИД 12491372 .
- ^ Карпино, Луи А; Имадзуми, Хидеко; Фоксман, Брюс М; Вела, Майкл Дж; Хенкляйн, Питер; Эль-Фахам, Айман; Клозе, Яна; Бинерт, Майкл (2000). «Сравнение влияния 5- и 6-HOat на модельные реакции пептидного сочетания по сравнению со случаями для 4- и 7-изомеров †, ‡». Органические письма . 2 (15): 2253–2256. дои : 10.1021/ol006013z . ПМИД 10930256 .
- ^ Мюнтенер, Томас; Томмен, Фабьен; Джосс, Дэниел; Коттела, Жереми; Прешимоне, Алессандро; Хойссингер, Даниэль (16 апреля 2019 г.). «Синтез хиральных девяти- и двенадцатичленных циклических полиаминов из природных строительных блоков» (PDF) . Химические коммуникации . 55 (32): 4715–4718. дои : 10.1039/C9CC00720B . ISSN 1364-548X .
- ^ МакКнелли, Кейт Дж.; Сокол, Уильям; Новик, Джеймс С. (07 февраля 2020 г.). «Анафилаксия, вызванная агентами, связывающими пептиды: уроки, извлеченные из многократного воздействия HATU, HBTU и HCTU» . Журнал органической химии . 85 (3): 1764–1768. дои : 10.1021/acs.joc.9b03280 . ISSN 0022-3263 .
- ^ ОЭСР (2010). Тест № 429: Сенсибилизация кожи: анализ местных лимфатических узлов . Париж: Организация экономического сотрудничества и развития.
- ^ Грэм, Джессика С.; Трехо-Мартен, Алехандра; Чилтон, Мартин Л.; Косталь, Якуб; Берку, Джоэл; Бютнер, Грегори Л.; Бруен, Ума С.; Долан, Дэвид Г.; Гомес, Стивен; Хиллегасс, Джедд; Николетт, Джон; Шмитц, Мэтью (20 июня 2022 г.). «Оценка вреда для здоровья, связанного с пептидными соединениями» . Химические исследования в токсикологии . 35 (6): 1011–1022. doi : 10.1021/acs.chemrestox.2c00031 . ISSN 0893-228X . ПМЦ 9214767 . ПМИД 35532537 .
- ^ Сперри, Джеффри Б.; Минтир, Кристофер Дж.; Тао, ЦзинЯ; Джонсон, Ребекка; Дузгунер, Ремзи; Хоксворт, Майкл; Хорошо, Саманта; Ричардсон, Пол Ф.; Барнхарт, Ричард; Билл, Дэвид Р.; Джусто, Роберт А.; Уивер, Джон Д. (21 сентября 2018 г.). «Оценка термической стабильности реагентов, связывающих пептиды, обычно используемых в фармацевтическом производстве» . Исследования и разработки органических процессов . 22 (9): 1262–1275. дои : 10.1021/acs.oprd.8b00193 . ISSN 1083-6160 .