Энтолимод
 | Эта статья включает список общих ссылок , но в ней отсутствуют достаточные соответствующие встроенные цитаты . ( январь 2014 г. ) |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | CBLB502 |
| Юридический статус | |
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ХимическийПаук |
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
| КЕГГ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 1464 Ч 2419 С 457 О 519 С 8 |
| Молярная масса | 34 983 .62 g·mol −1 |
Энтолимод ( CBLB502 ) разрабатывается компанией Cleveland Biolabs, Inc. Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для двойных показаний в соответствии с правилом об эффективности на животных в качестве ключевой стадии радиационной контрмеры и в соответствии с традиционным способом одобрения лекарств FDA в качестве лечения рака.
Энтолимод — это рекомбинантный белок, который действует как агонист toll-подобного рецептора 5 ( TLR5 ), рецептора врожденного иммунитета. Активация TLR5 энтолимодом запускает передачу сигналов NF-κB , мобилизуя врожденный иммунный ответ, который управляет экспрессией многочисленных генов, включая ингибиторы апоптоза, поглотители активных форм кислорода и спектр защитных или регенеративных цитокинов.
Меры противодействия радиации
[ редактировать ] |
В 2002 году FDA установило правило эффективности на животных, позволяющее одобрить определенные лекарства и биологические препараты, предназначенные для уменьшения или предотвращения серьезных или опасных для жизни состояний, на основании доказательств безопасности, полученных в ходе испытаний на здоровых субъектах, и эффективности, полученных в результате соответствующих исследований на животных, когда эффективность для человека доказана. исследования неэтичны и невыполнимы.
Эффективность энтолимода в качестве средства противодействия радиации оценивалась на животных моделях. Эти исследования показывают, что однократное введение энтолимода до или после летального общего облучения тела приводит к значительному улучшению выживаемости животных. Было показано, что энтолимод уменьшает радиационное повреждение как кроветворных (ГП), так и желудочно-кишечных (ЖКТ) тканей и улучшает регенерацию тканей.
Завершены два клинических исследования, в которых принимали различные дозы энтолимода у 150 здоровых людей. Оба исследования показали, что применение энтолимода безопасно в определенном диапазоне доз. Наиболее частым нежелательным явлением, связанным с применением энтолимода, был транзиторный гриппоподобный синдром, что соответствует механизму действия соединения.
FDA предоставило энтолимоду статус ускоренного режима и препарата-орфана для снижения риска смерти в результате потенциально смертельной дозы общего облучения тела во время или после радиационной катастрофы.
И Министерство здравоохранения и социальных служб , и Министерство обороны закупают и поддерживают медицинские запасы для реагирования на биотеррористические и возникающие вспышки инфекционных заболеваний. В случае объявленного чрезвычайного положения контрмеры могут быть закуплены для Стратегического национального запаса на основании разрешения на экстренное использование до их полного утверждения лицензии FDA.
онкология
[ редактировать ]Доклинические исследования показали, что энтолимод оказывает подавляющее действие на рост опухолей, экспрессирующих TLR5. Также было показано, что энтолимод оказывает влияние на несколько животных моделей метастазирования в печень, независимо от экспрессии TLR5. Кроме того, на доклинических моделях энтолимод демонстрирует преимущества поддерживающего лечения в сочетании с лучевой терапией и цитотоксическими агентами, оказывающими неблагоприятное воздействие на желудочно-кишечный тракт (ЖКТ). Тканезащитное действие агонистов TLR5 ограничивается нормальными тканями и не включает защиту опухолей от лечения. [ нужна ссылка ]
проводится исследование фазы I расширенной солидной опухоли В настоящее время в Комплексном онкологическом центре Розуэлл-Парк . Главным исследователем этого исследования является Алекс Аджей, доктор медицинских наук, доктор философии, FACP, председатель медицинского факультета и старший вице-президент по клиническим исследованиям Комплексного онкологического центра Розуэлл-Парк. [ 1 ]
Кроме того, энтолимод также может быть разработан в качестве адъюванта к стандартной лучевой и химиотерапии, что позволит использовать более агрессивные меры для атаки на злокачественные клетки и повысить эффективность лечения рака.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Номер клинического исследования NCT01527136 «Энтолимод в лечении пациентов с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями, которые невозможно удалить хирургическим путем» на сайте ClinicalTrials.gov.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Бурделя Л.Г., Брэкетт С.М., Кожухаров Б., Гитлин И.И., Леонова К.И., Глейберман А.С. и др. (май 2013 г.). «Центральная роль печени в противораковой и радиозащитной активности агониста Toll-подобного рецептора 5» . Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (20): E1857-66. Бибкод : 2013PNAS..110E1857B . дои : 10.1073/pnas.1222805110 . ПМЦ 3657788 . ПМИД 23630282 .
- Дин X, Бянь Г., Ли Н.Д., Цю Дж., Маккарти П.Л., Лю Х. и др. (ноябрь 2012 г.). «Агонист TLR5 усиливает опосредованный CD8(+) Т-клетками эффект трансплантат против опухоли, не усугубляя реакцию трансплантат против хозяина» . Журнал иммунологии . 189 (10): 4719–27. doi : 10.4049/jimmunol.1201206 . ПМИД 23045613 .
- Кривокрысенко В.И., Шахов А.Н., Сингх В.К., Боун Ф., Кононов Ю., Шишинова И. и др. (ноябрь 2012 г.). «Идентификация гранулоцитарного колониестимулирующего фактора и интерлейкина-6 в качестве потенциальных биомаркеров эффективности CBLB502 в качестве меры медицинского радиационного противодействия» . Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 343 (2): 497–508. дои : 10.1124/jpet.112.196071 . ПМК 3477210 . ПМИД 22837010 .
- Юн С.И., Курнасов О., Натараджан В., Хонг М., Гудков А.В., Остерман А.Л., Уилсон И.А. (февраль 2012 г.). «Структурная основа распознавания и передачи сигналов TLR5-флагеллина» . Наука . 335 (6070): 859–64. Бибкод : 2012Sci...335..859Y . дои : 10.1126/science.1215584 . ПМК 3406927 . ПМИД 22344444 .
- Мюллер, КЛ (2012). «Флагеллин берет свое». Научная сигнализация . 5 (212): ec62. Бибкод : 2012Sci...335T.774. . дои : 10.1126/scisignal.2002965 . S2CID 85098978 .
- Бурделя Л.Г., Глейберман А.С., Тошков И., Айгун-Сунар С., Бапардекар М., Мандершайд-Керн П. и др. (май 2012 г.). «Агонист Toll-подобного рецептора 5 защищает мышей от дерматита и мукозита полости рта, вызванных местным облучением: последствия лучевой терапии рака головы и шеи» . Международный журнал радиационной онкологии, биологии, физики . 83 (1): 228–34. дои : 10.1016/j.ijrobp.2011.05.055 . ПМК 3261342 . ПМИД 22000579 .
- Фукудзава Н., Петр М., Болдуин В.М., Гудков А.В., Фэйрчайлд Р.Л. (октябрь 2011 г.). «Агонист TLR5 ингибирует острую почечную ишемическую недостаточность» . Журнал иммунологии . 187 (7): 3831–9. doi : 10.4049/jimmunol.1003238 . ПМК 3178726 . ПМИД 21890657 .
- Бурделя Л.Г., Кривокрысенко В.И., Таллант Т.С., Стром Е., Глейберман А.С., Гупта Д. и др. (апрель 2008 г.). «Агонист толл-подобного рецептора 5 обладает радиозащитной активностью на моделях мышей и приматов» . Наука . 320 (5873): 226–30. Бибкод : 2008Sci...320..226B . дои : 10.1126/science.1154986 . ПМЦ 4322935 . ПМИД 18403709 .
- Лу Дж., Sun PD (март 2012 г.). «Структура комплекса TLR5-флагеллин: новый способ обнаружения патогенов, консервативная димеризация рецепторов для передачи сигналов» . Научная сигнализация . 5 (216): пэ11. дои : 10.1126/scisignal.2002963 . ПМЦ 3727914 . ПМИД 22434932 .
- Цай З, Санчес А, Ши З, Чжан Т, Лю М, Чжан Д (апрель 2011 г.). «Активация Toll-подобного рецептора 5 на клетках рака молочной железы флагеллином подавляет пролиферацию клеток и рост опухоли» . Исследования рака . 71 (7): 2466–75. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-10-1993 . ПМК 3074302 . ПМИД 21427357 .
- Бхаттачарджи Ю. (апрель 2008 г.). «Медицина. Препарат придает мышам и обезьянам устойчивость к радиации» . Наука . 320 (5873): 163. doi : 10.1126/science.320.5873.163 . ПМИД 18403680 . S2CID 11471226 .