Карипорид
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | HOE642 |
| Код ATC |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| PubChem CID | |
| Chemspider | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| Химический | |
| Comptox Dashboard ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | C 12 H 17 N 3 3S |
| Молярная масса | 283.35 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Карипорид - это селективный NA + /ЧАС + обмена ингибитор . Было показано, что карипорид активно подавляет гибель клеток , вызванную окислительным стрессом . [ 1 ]
Карипорид является мощным ингибитором NHE1 также может быть полезен для лечения рака. [ 2 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Карипоридные нацеливания и ингибирует NA + /ЧАС + Обменник (NHE) изоформа 1, которая повсеместно экспрессируется и участвует в регуляции pH миокарда. [ 3 ] миокарда Во время ишемии активация NHE приводит к притоку NA + и, после реперфузии , меняет НА + /Что 2+ Обменник и приводит к перегрузке внутриклеточного CA 2+ . [ 4 ] Ингибируя NHE1, карипорид ограничивает ранний приток NA + и дает кардиопротективное влияние на ишемию/реперфузию. [ 4 ] Кроме того, карипорид замедляет нормализацию клеточного pH после H + Отток во время реперфузии, вызванный ишемией, вызванным ацидозом. [ 4 ]
Предполагается, что карипорид также может служить высокоселективной мишенью для противораковой терапии посредством ингибирования NHE1 в опухолевых клетках (см. «Непрерывные исследования»). [ 2 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]Фаза i
[ редактировать ]После экспериментальных исследований по активации NHE и его влияния на повреждение миокарда карипорид был предложен для исследования I, чтобы проверить, одобряет ли ингибирование функции NHE функцию миокарда у пациентов, перенесших чрескожную трансминальную коронарную ангиопластику (PCTA). [ 5 ] Результаты этого исследования были опубликованы в 2000 году. Группа из 100 человек была размещена в двух испытательных группах. Первой группе дали дозу карипорида в течение 40 мг карипорида до реперфузии. Второй группе дали плацебо. Через 21 день после инъекции пациенты в группе карипоридов показали ряд улучшений в группе плацебо. Это испытание доказало, что ингибирование NHE карипоридом может быть эффективным способом помочь восстановлению после PCTA. [ 5 ]
Фаза II/Фаза III: судебный процесс опекуна
[ редактировать ]Острый коронарный синдром , включая сердечный приступ или нестабильную стенокардию, является причиной смерти номер один в Америке. Было проведено охранник во время ишемии против некроза (опекуна), чтобы определить, снижает ли карипорид заболеваемость смертностью и инфарктом миокарда у пациентов с риском. [ 6 ] Это было первое крупномасштабное испытание, которое определило эффективность и безопасность карипорида. Исследование началось в мае 1997 года, и пациенты были зарегистрированы до апреля 1999 года. В общей сложности 382 исследования были выбраны в 23 странах в общей сложности 11 590 пациентов. Пациенты были разделены между четырьмя исследовательскими группами: плацебо, 20, 80 или 120 мг дозы в виде 60-минутных инфузий три раза в день. [ 7 ]
Основными целями судебного разбирательства было оценить (1) показатель смерти или инфаркт миокарда на 36-й день в четырех пробных группах и (2) крупномасштабных безопасности и побочных эффектов, связанных с карипоридом. Результаты показали, что дозы 20- и 80 мг были статистически аналогичны группе плацебо, в то время как группа 120 мг показала 10% относительного снижения риска и аналогичные показатели смертности. [ 8 ] В то время как карипорид показал эффективность для определенных подгрупп пациентов при различных концентрациях лекарств, в целом исследование опекуна показало, что карипорид значительно не снижает риск пациента инфаркта миокарда или смертности. [ 9 ]
Несмотря на этот результат, карипорид показал перспективу в по прохождению коронарной артерии (CABG) пациентов. подгруппе [ 8 ] Здесь наблюдалось снижение смертности или ИМ на 25%, что позволяет предположить, что высокие дозы и длительные выбросы карипорида могут быть эффективными для пациентов с высоким риском. [ 7 ]
Фаза III: Испытание экспедиции
[ редактировать ]Ингибирование обмена натрия-протона для предотвращения коронарных событий в исследовании острых сердечных заболеваний (экспедиция) было испытанием III фазы для оценки эффективности и безопасности карипорида у пациентов, которые прошли хирургию CABG. 5761 пациент было принято с июля 2001 года по июль 2002 года и было размещено в двух испытательных группах. Первая группа получила последовательный режим дозирования, подробно описанный в таблице ниже: [ 10 ]
| Предварительный | 180-мг, 1 часа |
| <24 часа после операции | 40 мг/час |
| > 24 часа после операции, <48H после операции | 20 мг/час |
Вторая группа получила плацебо. Результаты исследования показали статистически значимое снижение смертности или инфаркта миокарда с 20,3% до 16,6%. Однако, если смотреть индивидуально, скорость инфаркта миокарда снизилась с 18,9%до 14,4%, в то время как смертность увеличилась на 0,7%. Из -за увеличения смертности карипорид не прошел клинические испытания. [ 11 ] Однако эти исследования впервые показали, что ингибирование NHE обеспечивает защиту миокарда и исследования по отделению его неблагоприятного воздействия на смертность от его защитных эффектов продолжается. [ 12 ]
Дозирование
[ редактировать ]Во всех клинических испытаниях карипорид был дан внутривенной инъекцией. Ранние клинические испытания (см. Фазу I) показали значительные улучшения по сравнению с плацебо в дозе 40 мг до артериальной хирургии. [ 5 ] Обе клинические испытания фазы III для карипорида приходят к выводу, что он сильно зависит от дозы. В то время как более ранние испытания показали, что высокие дозы карипорида (120 мг, три раза в день) могут повысить эффективность, исследование экспедиции обнаружило повышенную скорость смертности, связанной с этими более высокими дозами. [ 11 ]
Побочные эффекты
[ редактировать ]Крупнейшее клиническое исследование для карипорида не обнаружило значительных побочных эффектов карипорида на пациентов (см. Фаза III: Исследование Guardian). [ 7 ] Тем не менее, более позднее клиническое исследование обнаружило дозозависимое увеличение смертности для пациентов с использованием карипоридного пост-кавыра (см. Фаза III: экспедиционное исследование). [ 11 ]
Исследовать
[ редактировать ]С момента выводов испытания экспедиции в 2003 году исследования карипорида замедлились. Повышенный риск смертности, связанной с высокими концентрациями и отсутствием эффективности при низкой концентрации, делает маловероятным, что карипорид достигнет рынка в качестве кардиопротекторного агента во время ишемии и реперфузии.
Тем не менее, более поздние исследования были проведены в карипорид в качестве противоракового лечения. Благодаря ингибированию NHE1 карипорид может обеспечить механизм для инициирования внутренней подкисления раковых клеток, приводящих к апоптозу. [ 2 ] Раковые клетки используют NHE1 в уникальном механизме обеспечения высокого внутриклеточного рН и низкого внеклеточного рН, предотвращая внутреннее подкисление и приводя к оттоку H + от опухолевых клеток. [ 2 ]
Патенты
[ редактировать ]Первый патент, относящийся к использованию карипорида, был представлен 30 марта 1994 года в качестве антиаритмического агента и был предоставлен 8 января 1997 года. [ 13 ] С тех пор было выпущено несколько патентов для использования, доставки и расследования карипорида. Тем не менее, лекарство не было одобрено и продано с карипоридом.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Teshima Y, Akao M, Jones SP, Marbán E (ноябрь 2003 г.). «Карипорид (HOE642), селективный ингибитор обмена Na+ -H+, ингибирует путь смерти митохондрий» . Циркуляция . 108 (18): 2275–81. doi : 10.1161/01.cir.0000093277.20968.c7 . PMID 14568900 .
- ^ Jump up to: а беременный в дюймовый Harguindey S, Arranz JL, Polo Orozco JD, Rauch C, Fais S, Cardone RA, Reshkin SJ (ноябрь 2013 г.). «Карипорид и другие новые и мощные ингибиторы NHE1 в качестве потенциально селективных противораковых препаратов-неотъемлемый молекулярный/биохимический/метаболический/клинический подход после ста лет исследования рака» . Журнал трансляционной медицины . 11 (1): 282. doi : 10.1186/1479-5876-11-282 . PMC 3826530 . PMID 24195657 .
- ^ Кармазин М., Сойер М., Флигель Л (август 2005 г.). «Обменник NA (+)/H (+): цель для сердечного терапевтического вмешательства». Современные цели наркотиков. Сердечно -сосудистые и гематологические расстройства . 5 (4): 323–35. doi : 10.2174/1568006054553417 . PMID 16101565 .
- ^ Jump up to: а беременный в Авкиран М (июль 2001 г.). «Защита ишемического миокарда с помощью ингибиторов обмена Na+/H+: потенциальные механизмы действия». Основные исследования в области кардиологии . 96 (4): 306–11. doi : 10.1007/s003950170037 . PMID 11518185 . S2CID 37767319 .
- ^ Jump up to: а беременный в Rupprecht HJ, Vom Dahl J, Terres W, Seyfarth KM, Richardt G, Schultheibeta HP, et al. (Июнь 2000 г.). «Кардиопротективные эффекты ингибитора обмена Na (+)/H (+) карипорида у пациентов с острым инфарктом переднего миокарда, подвергающегося прямой PTCA» . Циркуляция . 101 (25): 2902–8. doi : 10.1161/01.cir.101.25.2902 . PMID 10869261 .
- ^ Théroux P, Chaitman BR, Danchin N, Erhardt L, Meinertz T, Schroeder JS, et al. (Декабрь 2000 г.). «Ингибирование обменника натрия с карипоридом для предотвращения инфаркта миокарда в ишемических ситуациях высокого риска. Основные результаты испытания Хранителя. Охранник во время ишемии против исследователей некроза (опекун)» . Циркуляция . 102 (25): 3032–8. doi : 10.1161/01.cir.102.25.3032 . PMID 11120691 .
- ^ Jump up to: а беременный в Chaitman BR (2003). «Обзор результатов испытаний опекуна: клинические последствия и значение повышенного периоперационного CK-MB при 6-месячной выживаемости» . Журнал сердечной хирургии . 18 (Suppl 1): 13–20. doi : 10.1046/j.1540-8191.18.s1.3.x . PMID 12691375 . S2CID 25111831 .
- ^ Jump up to: а беременный Boyce SW, Bartels C, Bolli R, Chaitman B, Chen JC, Chi E, et al. (Август 2003 г.). «Влияние ингибирования обмена гидрогенами натрия карипоридом на смерть или инфаркт миокарда у пациентов с хирургическим вмешательством высокого риска: результаты хирургической группы CABG исследования Guardian» . Журнал грудной и сердечно -сосудистой хирургии . 126 (2): 420–7. doi : 10.1016/s0022-5223 (03) 00209-5 . PMID 12928639 .
- ^ Кармазин М (май 2000). «Фармакология и клиническая оценка карипорида для заболеваний коронарной артерии лечения». Экспертное мнение по расследованию лекарств . 9 (5): 1099–108. doi : 10.1517/13543784.9.5.1099 . PMID 11060730 . S2CID 19514839 .
- ^ Груберг, Л. Экспедиция: ингибирование обмена натрия-протона для предотвращения коронарных событий в испытании острых сердечных условий . В Американской кардиологической ассоциации научные сессии 2003 года . 2003.
- ^ Jump up to: а беременный в Mentzer RM, Bartels C, Bolli R, Boyce S, Backberg GD, Chaitman B, et al. (Апрель 2008 г.). «Ингибирование обмена натрия-гидрогенами карипоридом для снижения риска ишемических сердечных событий у пациентов, перенесших обход коронарной артерии: результаты исследования экспедиции» . Анналы грудной хирургии . 85 (4): 1261–70. doi : 10.1016/j.athoracsur.2007.10.054 . PMID 18355507 .
- ^ Avkiran M, Cook AR, Cuello F (апрель 2008 г.). «Нацеливание на регулирование NA+/H+ обмена на защиту сердца: RSKY подход?». Современное мнение о фармакологии . 8 (2): 133–40. doi : 10.1016/j.coph.2007.12.007 . PMID 18222727 .
- ^ EP 0589336 , Hans-Jochen J, Weichert A, Kleeman HW, Heinrich E, Scholz W, Udo A, «Бензоилгуанидины, процесс их подготовки и их использование в качестве антиаритмических агентов».