Радикальная циклизация
радикальной циклизации Реакции представляют собой органические химические превращения , в результате которых образуются циклические продукты через радикальные промежуточные соединения. Обычно они проходят в три основных этапа: селективное образование радикалов, радикальная циклизация и превращение циклизованного радикала в продукт. [ 1 ]
Введение
[ редактировать ]Реакции радикальной циклизации производят моно- или полициклические продукты под действием радикальных промежуточных продуктов. Поскольку это внутримолекулярные превращения, они часто бывают очень быстрыми и избирательными. Селективной генерации радикалов можно добиться на атомах углерода, связанных с различными функциональными группами , а реагентов, используемых для генерации радикалов, множество. Стадия радикальной циклизации обычно включает атаку радикала на кратную связь. После того, как этот этап происходит, образующиеся циклизованные радикалы гасятся под действием поглотителя радикалов , процесса фрагментации или реакции переноса электрона. Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными продуктами; образование более мелких и более крупных колец наблюдается редко.
Для эффективной радикальной циклизации должны быть соблюдены три условия:
- Должен быть доступен метод избирательной генерации радикала на подложке.
- Радикальная циклизация должна происходить быстрее, чем захват первоначально образовавшегося радикала. [ 2 ]
- Все этапы должны быть быстрее, чем нежелательные побочные реакции, такие как радикальная рекомбинация или реакция с растворителем.
Преимущества: поскольку радикальные промежуточные соединения не являются заряженными частицами, условия реакции часто мягкие, а толерантность к функциональным группам высокая и ортогональна таковой во многих полярных процессах. Реакции можно проводить в различных растворителях (включая арены, спирты и воду), при условии, что растворитель не имеет слабой связи, которая может подвергаться абстракции, а продукты часто представляют собой синтетически полезные соединения, которые можно проводить, используя существующие функциональность или группы, введенные во время захвата радикалов .
Недостатки: относительные скорости различных стадий реакций радикальной циклизации (и любых побочных реакций) необходимо тщательно контролировать, чтобы циклизации и улавливанию циклизованного благоприятствовать радикала. Побочные реакции иногда представляют собой проблему, и циклизация особенно медленна для малых и больших колец (хотя макроциклизация , напоминающая межмолекулярные радикальные реакции, часто дает высокий выход).
Механизм и стереохимия
[ редактировать ]Преобладающий механизм
[ редактировать ]Поскольку существует множество реагентов для генерации и улавливания радикалов, установить единый преобладающий механизм невозможно. Однако как только радикал образуется, он может реагировать с множественными связями внутримолекулярно с образованием промежуточных циклических радикалов. Два конца кратной связи представляют собой два возможных места реакции. Если радикал в полученном промежуточном соединении оказывается за пределами кольца, атака называется «экзо»; если он оказывается внутри вновь образованного кольца, атака называется «эндо». Во многих случаях экзоциклизация предпочтительнее эндоциклизации (макроциклизация представляет собой основное исключение из этого правила). 5-гексенильные радикалы являются наиболее полезными с синтетической точки зрения промежуточными соединениями радикальной циклизации, поскольку циклизация происходит чрезвычайно быстро и экзоселективно. [ 3 ] Хотя экзо-радикал менее термодинамически стабилен, чем эндо-радикал, более быстрая экзо-циклизация объясняется лучшим перекрытием орбиталей в экзо-переходном состоянии, подобном креслу (см. ниже).
(1)
Заместители, влияющие на стабильность этих переходных состояний, могут оказывать глубокое влияние на селективность реакции. Например, карбонильные заместители во 2-м положении способствуют замыканию 6-эндо-кольца. Алкильные заместители в положениях 2, 3, 4 или 6 повышают селективность замыкания 5-экзо.
Циклизация гомологичного 6-гептенильного радикала по-прежнему является селективной, но происходит гораздо медленнее, в результате чего конкурентные побочные реакции представляют собой важную проблему при участии этих промежуточных продуктов. Кроме того, 1,5-сдвиги могут давать стабилизированные аллильные радикалы с сопоставимой скоростью в этих системах. В субстратах 6-гексенильного радикала поляризация реакционноспособной двойной связи электроноакцепторными функциональными группами часто необходима для достижения высоких выходов. [ 4 ] Стабилизация первоначально образовавшегося радикала электроноакцепторными группами обеспечивает преимущественно доступ к более стабильным продуктам 6-эндоциклизации.
(2)
Известны также реакции циклизации винильных, арильных и ацильных радикалов. В условиях кинетического контроля преимущественно происходит 5-экзоциклизация. Однако низкие концентрации поглотителя радикалов устанавливают термодинамический контроль и обеспечивают доступ к 6-эндо-продуктам - не посредством 6-эндо-циклизации, а посредством 5-экзо-циклизации с последующим замыканием 3-экзо и последующей фрагментацией (перегруппировка Дауда-Бека). В то время как при высоких концентрациях экзо-продукт быстро улавливается, предотвращая последующую перегруппировку в эндо-продукт. [ 5 ] Арильные радикалы проявляют аналогичную реакционную способность.
(3)
Циклизация может включать множественные связи, содержащие гетероатомы, такие как нитрилы , оксимы и карбонилы . Практически всегда наблюдается атака атома углерода кратной связи. [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] В последнем случае атака обратима; однако алкокси-радикалы можно улавливать с помощью улавливающего олова.
Стереоселективность
[ редактировать ]Диастереоселективность радикальных циклизаций часто высока. В большинстве полностью углеродных случаев селективность можно рационализировать в соответствии с рекомендациями Беквита, которые вызывают экзо- переходное состояние , подобное реагенту, показанное выше. [ 9 ] Размещение заместителей в псевдоэкваториальных положениях в переходном состоянии приводит к образованию цис- продуктов из простых вторичных радикалов. Введение полярных заместителей может способствовать образованию транс- продуктов из-за стерического или электронного отталкивания между полярными группами. В более сложных системах разработка моделей переходного состояния требует учета таких факторов, как аллильная деформация и переходные состояния, подобные лодочке. [ 10 ]
(4)
Хиральные вспомогательные вещества использовались в энантиоселективной радикальной циклизации с ограниченным успехом. [ 11 ] Небольшие энергетические различия между ранними переходными состояниями представляют собой серьезный барьер на пути к успеху на этой арене. В показанном примере диастереоселективность (для обеих конфигураций левого стереоцентра) низкая, а энантиоселективность лишь умеренная.
(5)
Субстраты со стереоцентрами между радикальной и кратной связью часто обладают высокой стереоселективностью. Радикальные циклизации с образованием полициклических продуктов часто используют это свойство. [ 12 ]
Область применения и ограничения
[ редактировать ]Радикальные методы генерации
[ редактировать ]Использование гидридов металлов ( гидридов олова , кремния и ртути ) распространено в реакциях радикальной циклизации; Основным ограничением этого метода является возможность восстановления первоначально образовавшегося радикала ТМ. Методы фрагментации позволяют избежать этой проблемы за счет включения реагента для передачи цепи в сам субстрат - активный радикал, несущий цепь, не высвобождается до тех пор, пока не произойдет циклизация. В результате продукты методов фрагментации сохраняют двойную связь, и для включения группы, несущей цепь, обычно требуются дополнительные этапы синтеза.
Методы переноса атома основаны на перемещении атома от ациклического исходного материала к циклическому радикалу для образования продукта. [ 13 ] [ 14 ] В этих методах используются каталитические количества слабых реагентов, что предотвращает проблемы, связанные с присутствием сильных восстановителей (таких как гидрид олова). Известны процессы переноса водорода и галогенов; последние, как правило, более полезны с синтетической точки зрения.
(6)
окислительный [ 15 ] и редуктивный [ 16 ] Существуют также методы циклизации. Для эффективного проведения этих процедур требуются достаточно электрофильные и нуклеофильные радикалы соответственно. Циклические радикалы либо окисляются, либо восстанавливаются и гасятся внешними или внутренними нуклеофилами или электрофилами соответственно.
Размеры колец
[ редактировать ]В общем, радикальная циклизация с образованием небольших колец затруднена. Однако можно захватить циклизованный радикал перед повторным открытием. Этому процессу можно облегчить фрагментацию (см. трехчленный случай ниже) или стабилизацию циклизованного радикала (см. четырехчленный случай). Пяти- и шестичленные кольца являются наиболее распространенными размерами, образующимися в результате радикальной циклизации.
(7)
Полициклы и макроциклы также могут образовываться с помощью реакций радикальной циклизации. В первом случае кольца могут быть предварительно сформированы и одно кольцо замкнуто с помощью радикальной циклизации, или несколько колец могут быть образованы в тандемном процессе (как показано ниже). [ 17 ] Макроциклизации, в которых отсутствует требование FMO циклизации более мелких субстратов, обладают уникальным свойством проявлять эндоселективность .
(8)
Сравнение с другими методами
[ редактировать ]По сравнению с катионной циклизацией, радикальная циклизация позволяет избежать проблем, связанных с перегруппировками Вагнера-Меервейна , не требует сильнокислых условий и может контролироваться кинетически. Катионные циклизации обычно контролируются термодинамически. Радикальные циклизации происходят намного быстрее, чем аналогичные анионные циклизации, и позволяют избежать побочных реакций β-элиминирования. Анионная циклизация типа Михаэля является альтернативой радикальной циклизации активированных олефинов. Реакции циклизации, катализируемые металлами, обычно требуют умеренно основных условий, и субстраты необходимо выбирать так, чтобы избежать отщепления β-гидрида. Основным ограничением радикальной циклизации по сравнению с этими другими методами является возможность радикальных побочных реакций.
Условия и методика эксперимента
[ редактировать ]Типичные условия
[ редактировать ]Радикальные реакции необходимо проводить в инертной атмосфере, поскольку дикислород представляет собой триплетный радикал, который перехватывает радикальные промежуточные продукты. Поскольку относительные скорости ряда процессов важны для реакции, концентрации необходимо тщательно регулировать для оптимизации условий реакции. Реакции обычно проводятся в растворителях, связи которых имеют высокие энергии диссоциации связей (БДЭ), включая бензол, метанол или бензотрифторид. Переносятся даже водные условия, [ 18 ] поскольку вода имеет прочную связь ОН с БДЭ 494 кДж/моль. Это контрастирует со многими полярными процессами, где гидроксильные растворители (или полярные связи XH в самом субстрате) могут быть недопустимы из-за нуклеофильности или кислотности функциональной группы.
Пример процедуры
[ редактировать ](9)
Смесь бромацеталя 1 (549 мг, 1,78 ммоль), АИБН (30,3 мг, 0,185 ммоль) и Bu 3 SnH (0,65 мл, 2,42 ммоль) в сухом бензоле (12 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 1 часа, а затем испаряется при пониженном давлении. Колоночная хроматография сырого продукта на силикагеле с элюентом гексан – EtOAc (92:8) дала тетрагидропиран 2 (395 мг, 97%) в виде маслянистой смеси двух диастереомеров. (с 0,43, CHCl 3 ); ИК ( CHCl3 . ): 1732 см–1; 1H ЯМР (CDCl3 ) δ 4,77–4,89 (м, 0,6H), 4,66–4,69 (м, 0,4H), 3,40–4,44 (м, 4H), 3,68 (с) , 3H), 2,61 (дд, J = 15,2, 4,2 Гц, 1H), 2,51 (дд, J = 15,2, 3,8 Гц, 1H), 0,73–1,06 (м, 3H); масс-спектр : m/z 215 (M+–Me); Анальный. Рассчитано для C 12 H 22 O 4 : C 62,6; Ч, 9.65. Найдено: С 62,6; Ч, 9,7. [ 19 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Гизе, Б.; Коппинг, Б.; Гобель, Т.; Дикхо, Дж.; Тома, Г.; Кулике, К.Дж.; Трач., Ф. Орг. Реагировать. 1996 , 48 , 301-361. два : 10.1002/0471264180.or048.02
- ^ Нижний предел скорости этапа циклизации составляет 100 с. −1 .
- ^ Беквит, А.; Шиссер, К. Тетраэдр 1985 , 41 , 3925.
- ^ Ханессян, С.; Дханоа, Д.; Болье, П. Кан. Дж. Хим. 1987 , 65 , 1859.
- ^ Беквит, А.; О'Ши, Д. Тетраэдр Летт. 1986 , 27 , 4525.
- ^ Цанг, Р.; Диксон, Дж.; Пак, Х.; Уолтон, Р.; Фрейзер-Рид, B.J. Am. хим. Соц. 1987 , 104 , 3484.
- ^ Бартлетт, П.; Макларен, К.; Тинг, Пи Джей Ам. хим. Соц. 1988 , 110 , 1633.
- ^ Клайв, Д.; Болье, П.; Сет, LJ Org. хим. 1984 , 49 , 1313.
- ^ Беквит, А.; Кристофер, Дж.; Лоуренс, Т.; Серелис, А. Ауст. Дж. Хим. 1983 , 36 , 545.
- ^ РаджанБабу, TV Acc. хим. Рез. 1991 , 24 , 139.
- ^ Чен, М.-Ю.; Фанг, Ж.-М.; Цай, Ю.-М.; Ага, Р.-Л. Дж. Хим. Соц., хим. Общий. , 1991 , 1603.
- ^ Аист, Г.; Шер, премьер-министр; Чен, HL J. Am. хим. Соц. 1986 , 108 , 6384.
- ^ Джулия, М.; Моми, М. Орг. Синтез. 1976 , 55 , 57.
- ^ Икбал, Дж.; Бхатия, Б.; Найяр, Н. Хим. Ред. 1994 , 94 , 519.
- ^ Кори, Э.; Канг, MJ Am. хим. Соц. 1984 , 106 , 5384.
- ^ Ньюджент, В.; РаджанБабу, TJ Am. хим. Соц. 1988 , 110 , 8561.
- ^ Карран, Деннис П.; Ракевич, Донна М. (1985). «Тандемный радикальный подход к линейным конденсированным циклопентаноидам. Тотальный синтез (.+-.)-гирсутена» . Журнал Американского химического общества . 107 (5): 1448–1449. дои : 10.1021/ja00291a077 .
- ^ Ёримицу, Хидеки; Накамура, Томоаки; Синокубо, Хироши; Осима, Коитиро; Омото, Киёюки; Фудзимото, Хироши (ноябрь 2000 г.). «Мощный растворяющий эффект воды в радикальной реакции: радикальная циклизация с переносом атома, индуцированная триэтилбораном, в воде». Журнал Американского химического общества . 122 (45): 11041–11047. дои : 10.1021/ja0014281 . ISSN 0002-7863 .
- ^ Икара, М.; Ясай, К.; Танигачи, Н.; Фукумото, KJ Chem. Soc., Перкин Транс. 1 , 1990, 1469.