МАГЕА11

МАГЕА11
Идентификаторы
Псевдонимы	MAGEA11 , CT1.11, MAGE-11, MAGE11, MAGEA-11, член семейства MAGE A11
Внешние идентификаторы	Опустить : 300344 ; МГИ : 1333839 ; Гомологен : 121637 ; Генные карты : MAGEA11 ; ОМА : MAGEA11 — ортологи
showМестоположение гена ( человек )
Chr.	X chromosome (human)
End	149,717,268 bp
showМестоположение гена ( Мышь )
Chr.	X chromosome (mouse)
End	71,266,570 bp
show экспрессии РНК Характер
	Top expressed in
	corpus epididymis; ; testicle; ; tail of epididymis; ; gonad; ; right testis; ; placenta; ; left testis; ; muscle of thigh; ; endometrium; ; zone of skin;
	Top expressed in
	embryo; ; major salivary gland; ; testicle; ; spermatid; ; submandibular gland; ; gastrula;
	More reference expression data
	More reference expression data
hideОртологи
	4110
	17140
	ENSG00000185247
	ENSMUSG00000033343
	P43364
	F2Z493
	НМ_001011544 ; НМ_005366
	НМ_020280
	НП_001011544 ; НП_005357
	НП_064676
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Связанный с меланомой антиген 11 представляет собой белок , который у человека кодируется MAGEA11 геном . ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Он также участвует в сигнальных путях рецепторов андрогенов и прогестерона.

MAGEA11 — корегулятор андрогенов, специфичный для приматов. ^{[ 7 ]} Впервые он был обнаружен в меланоме человека и с тех пор связан с несколькими видами рака. ^{[ 8 ]} Он наблюдается на сперматогониях и первичных сперматоцитах, а также при некоторых видах рака простаты и молочной железы. ^{[ 9 ]}

Этот ген является членом семейства генов MAGEA. Члены этого семейства кодируют белки, последовательности которых идентичны друг другу на 50–80%. Промоторы и первые экзоны генов MAGEA демонстрируют значительную вариабельность, что указывает на то, что существование этого семейства генов позволяет экспрессировать одну и ту же функцию под разным контролем транскрипции. Гены MAGEA сгруппированы в хромосомной локализации Xq28. Они вовлечены в некоторые наследственные заболевания, такие как врожденный дискератоз. Для этого гена обнаружено два варианта транскрипта, кодирующие разные изоформы. ^{[ 6 ]}

Взаимодействия

Было показано, что MAGEA11 взаимодействует с TCEA2 . ^{[ 10 ]} рецептор андрогена ^{[ 11 ]}^{[ 12 ]} и Ш2Д4А . ^{[ 10 ]}

Генетика

Гены MAGE-A имеют несколько некодирующих экзонов, за которыми следует один экзон, кодирующий белок. MAGEA11 картирован на хромосоме X человека, образуя локус q28 с другими белками MAGE-A. MAGE-A11 расположен между двумя копиями MAGEA9 и MAGEA8 и находится сразу после дублированной области. Его сублокус находится примерно в 2 Мб от второго сублокуса, содержащего остальные гены MAGEA. ^{[ 8 ]}

Андрогенный рецептор

MAGE-A11 является частью сигнального пути андрогенного рецептора у человека. Он напрямую связывается с андрогенным рецептором, способствуя транскрипции посредством прямого связывания с областью мотива FXXLF андрогенного рецептора. ^{[ 7 ]}^{[ 13 ]} Этот контроль специфичен для приматов и обусловлен мутацией в рецепторе андрогена с аланина на валин в остатке 33, которая удлиняет α-спираль, что обеспечивает прямое связывание MAGE-A11 с рецептором андрогена. ^{[ 7 ]} Посттрансляционная модификация белка путем фосфорилирования Thr-360 и моноубиквитинилирования Lys-240 и Lys-245 также стабилизирует взаимодействие с андрогенным рецептором. ^{[ 14 ]} MAGE-A11, вероятно, связывает димеры транскрипционно активных андрогенных рецепторов. ^{[ 15 ]} Зависимое от MAGE-A11 увеличение транскрипционной активности андрогенных рецепторов опосредовано прямым взаимодействием MAGE-A11 и транскрипционного промежуточного фактора 2 (TIF2), что позволяет предположить, что MAGE-A11 может действовать как связующий фактор для рекрутирования других коактиваторов андрогенных рецепторов. ^{[ 14 ]} Мутации в андрогенном рецепторе, которые мешают связыванию MAGE-A11, могут вызвать синдром частичной нечувствительности к андрогенам. ^{[ 16 ]}

Рецептор прогестерона

MAGE-A11 также действует как изоформ-специфичный корегулятор полноразмерного человеческого рецептора прогестерона-B посредством взаимодействия с N-концом рецептора. ^{[ 15 ]} Он увеличивает активность рецепторов прогестерона и глюкокортикоидов, что приводит к большему регуляторному контролю над доминированием домена активации по сравнению с мышами. ^{[ 7 ]}

Рак

Большинство генов MAGE-A не экспрессируются в здоровых тканях, за исключением зародышевых клеток яичек, яичников и плаценты. Они экспрессируются в опухолевых клетках. MAGE-A11, в частности, демонстрирует высокую экспрессию в небольшом количестве опухолей, но низкие уровни во всех других. ^{[ 17 ]}

Рак молочной железы

Семейство MAGE-A связано со многими видами раковых опухолей. Экспрессия MAGE-A11 положительно связана с экспрессией HER-2, а повышенные концентрации MAGE-A11 связаны с более короткой продолжительностью жизни пациентов с раком молочной железы. ^{[ 18 ]}

Рак простаты

Повышенная экспрессия MAGE-A11 во время прогрессирования рака простаты усиливает как сигнальный путь рецептора андрогена, так и рост рака. Уровни мРНК MAGE-A11 значительно повышаются во время андрогенной терапии для лечения рака простаты, а уровни MAGE-A11 оказались самыми высокими при кастрационно-рецидивирующем раке простаты. ^{[ 15 ]}^{[ 19 ]} Резкое увеличение является результатом гипометилирования ДНК CpG-островка в 5'-промоторе гена MAGE-A11. Также было обнаружено, что циклический АМФ увеличивает экспрессию MAGE-A11, а также активность андрогенных рецепторов в клеточных линиях рака простаты, а обширное метилирование ДНК промотора ингибирует эффекты цАМФ. ^{[ 19 ]}

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000185247 – Ensembl , май 2017 г.
^ Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033343 – Ensembl , май 2017 г.
^ «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ Рогнер Калифорнийский университет, Вилке К., Штек Э., Корн Б., Пустка А. (март 1996 г.). «Семейство генов антигена меланомы (MAGE) сгруппировано в хромосомной полосе Xq28». Геномика . 29 (3): 725–31. дои : 10.1006/geno.1995.9945 . ПМИД 8575766 .
^ Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: семейство А антигенов меланомы MAGEA11, 11» .
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д Луи К.С., Су С., Блэквелдер А.Дж., Мингес Дж.Т., Уилсон Э.М. (2011). «Усиление транскрипционной активности за счет специфичной для приматов совместной эволюции антигена меланомы-А11 и места его взаимодействия с андрогенным рецептором» . Журнал биологической химии . 286 (34): 29951–29963. дои : 10.1074/jbc.m111.244715 . ПМК 3191036 . ПМИД 21730049 .
^ Jump up to: ^а ^б Артамонова И.И., Гельфанд М.С. (2004). «Эволюция экзон-интронной структуры и альтернативный сплайсинг семейства антигенов рака/яичка MAGE-A». Журнал молекулярной эволюции . 59 (5): 620–631. Бибкод : 2004JMolE..59..620A . дои : 10.1007/s00239-004-2654-3 . ПМИД 15693618 . S2CID 18690826 .
^ Санг М, Лиан Ю, Чжоу Х, Шан Б (2011). «Семейство MAGE-A: привлекательные мишени для иммунотерапии рака». Вакцина . 29 (47): 8496–8500. doi : 10.1016/j.vaccine.2011.09.014 . ПМИД 21933694 .
^ Jump up to: ^а ^б Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062). Англия: 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
^ Бай, Суся; Хэ Бин; Уилсон Элизабет М. (февраль 2005 г.). «Белок гена антигена меланомы MAGE-11 регулирует функцию андрогенных рецепторов путем модуляции междоменного взаимодействия» . Мол. Клетка. Биол . 25 (4). США: 1238–57. дои : 10.1128/MCB.25.4.1238-1257.2005 . ISSN 0270-7306 . ПМК 548016 . ПМИД 15684378 .
^ Бай, Суся; Уилсон Элизабет М. (март 2008 г.). «Зависимое от эпидермального фактора роста фосфорилирование и убиквитинилирование MAGE-11 регулирует его взаимодействие с андрогенным рецептором» . Мол. Клетка. Биол . 28 (6). США: 1947–63. дои : 10.1128/MCB.01672-07 . ПМК 2268407 . ПМИД 18212060 .
^ Аскью Э.Б., Бай С., Блэквелдер А.Дж., Уилсон Э.М. (2010). «Транскрипционный синергизм между белком-a11 гена антигена меланомы (MAGE-A11) и p300 в передаче сигналов рецептора андрогена» . Журнал биологической химии . 285 (28): 21824–21836. дои : 10.1074/jbc.m110.120600 . ПМК 2898404 . ПМИД 20448036 .
^ Jump up to: ^а ^б Аскью Э.Б., Бай С., Хнат А.Т., Мингес Дж.Т., Уилсон Э.М. (2009). «F-box белка-A11 (MAGE-11) гена антигена меланомы связывает NH2-концевой домен трансактивации андрогенного рецептора с коактиваторами p160» . Журнал биологической химии . 284 (50): 34793–34808. дои : 10.1074/jbc.m109.065979 . ПМЦ 2787342 . ПМИД 19828458 .
^ Jump up to: ^а ^б ^с Мингес Дж.Т., Су С., Гроссман Г., Блэквелдер А.Дж., Поп Э.А., Молер Дж.Л., Уилсон Э.М. (2013). «Меланомный антиген-A11 (MAGE-A11) усиливает транскрипционную активность путем связывания димеров андрогенных рецепторов» . Журнал биологической химии . 288 (3): 1939–1952. дои : 10.1074/jbc.m112.428409 . ПМЦ 3548502 . ПМИД 23172223 .
^ Лагард В.Х., Блэквелдер А.Дж., Мингес Дж.Т., Хнат А.Т., Эндрю Т., Френч Ф.С., Уилсон Э.М. (2012). «Мутация экзона 1 андрогенного рецептора вызывает нечувствительность к андрогенам за счет создания сайта фосфорилирования и ингибирования активации антигена меланомы-А11 трансактивации, зависящей от NH2- и карбоксильного взаимодействия» . Журнал биологической химии . 287 (14): 10905–10915. дои : 10.1074/jbc.m111.336081 . ПМЦ 3322816 . ПМИД 22334658 .
^ Серрано А, Лета Б, Мелруасс Дж, Люркен С, Де План Е, Брассер Ф, Римольди Д, Бун Т (1999). «Количественная оценка экспрессии генов MAGE в опухолях путем лимитирующего разведения библиотек кДНК» . Международный журнал рака . 85 (5): 664–669. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19991126)83:5<664::aid-ijc16>3.3.co;2-m .
^ Лиан Ю, Санг М, Дин С, Чжоу Х, Фань Х, Сюй Ю, Лу В, Шань Б (2012). «Экспрессия MAGE-A10 и MAGE-A11 при раке молочной железы и их прогностическое значение: ретроспективное клиническое исследование». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 138 (3): 519–527. дои : 10.1007/s00432-011-1122-x . ПМИД 22198676 . S2CID 23307117 .
^ Jump up to: ^а ^б Карпф А.Р., Бай С., Джеймс С.Р., Молер Дж.Л., Уилсон Э.М. (2009). «Повышение экспрессии корегулятора андрогенных рецепторов MAGE-11 при раке простаты за счет гипометилирования ДНК и циклического АМФ» . Молекулярные исследования рака . 7 (4): 525–535. дои : 10.1158/1541-7786.mcr-08-0400 . ПМК 2670465 . ПМИД 19372581 .

Дальнейшее чтение

Де План Э., Арден К., Траверсари С. и др. (1994). «Структура, хромосомная локализация и экспрессия 12 генов семейства MAGE». Иммуногенетика . 40 (5): 360–9. дои : 10.1007/BF01246677 . ПМИД 7927540 . S2CID 11331427 .
Джурк М., Креммер Э., Шварц У. и др. (1998). «Белок MAGE-11 высоко консервативен у высших организмов и локализуется преимущественно в ядре» . Межд. Дж. Рак . 75 (5): 762–6. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19980302)75:5<762::AID-IJC16>3.0.CO;2-8 . ПМИД 9495246 .
Серрано А., Лете Б., Делруас Дж.М. и др. (1999). «Количественная оценка экспрессии генов MAGE в опухолях путем лимитирующего разведения библиотек кДНК» . Межд. Дж. Рак . 83 (5): 664–9. doi : 10.1002/(SICI)1097-0215(19991126)83:5<664::AID-IJC16>3.0.CO;2-V . ПМИД 10521804 .
Штраусберг Р.Л., Фейнгольд Е.А., Граус Л.Х. и др. (2003). «Получение и первоначальный анализ более 15 000 полноразмерных последовательностей кДНК человека и мыши» . Учеб. Натл. акад. наук. США . 99 (26): 16899–903. Бибкод : 2002PNAS...9916899M . дои : 10.1073/pnas.242603899 . ПМК 139241 . ПМИД 12477932 .
Ота Т., Сузуки Ю., Нисикава Т. и др. (2004). «Полное секвенирование и характеристика 21 243 полноразмерных кДНК человека» . Нат. Жене . 36 (1): 40–5. дои : 10.1038/ng1285 . ПМИД 14702039 .
Герхард Д.С., Вагнер Л., Фейнгольд Е.А. и др. (2004). «Статус, качество и расширение проекта полноразмерной кДНК Национального института здравоохранения: Коллекция генов млекопитающих (MGC)» . Геном Рез . 14 (10Б): 2121–7. дои : 10.1101/гр.2596504 . ПМК 528928 . ПМИД 15489334 .
Бай С., Хе Б., Уилсон Э.М. (2005). «Белок гена антигена меланомы MAGE-11 регулирует функцию андрогенных рецепторов путем модуляции междоменного взаимодействия» . Мол. Клетка. Биол . 25 (4): 1238–57. дои : 10.1128/MCB.25.4.1238-1257.2005 . ПМК 548016 . ПМИД 15684378 .
Руал Дж. Ф., Венкатесан К., Хао Т. и др. (2005). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .
Олсен Дж.В., Благоев Б., Гнад Ф. и др. (2006). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях» . Клетка . 127 (3): 635–48. дои : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . ПМИД 17081983 .

[refGRCh38Ensembl-1] Jump up to: ^а ^б ^с GRCh38: Версия Ensembl 89: ENSG00000185247 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] Jump up to: ^а ^б ^с GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000033343 – Ensembl , май 2017 г.

[3] «Ссылка на Human PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] «Ссылка на Mouse PubMed:» . Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[pmid8575766-5] Рогнер Калифорнийский университет, Вилке К., Штек Э., Корн Б., Пустка А. (март 1996 г.). «Семейство генов антигена меланомы (MAGE) сгруппировано в хромосомной полосе Xq28». Геномика . 29 (3): 725–31. дои : 10.1006/geno.1995.9945 . ПМИД 8575766 .

[entrez-6] Jump up to: ^а ^б «Ген Энтрез: семейство А антигенов меланомы MAGEA11, 11» .

[liu-7] Jump up to: ^а ^б ^с ^д Луи К.С., Су С., Блэквелдер А.Дж., Мингес Дж.Т., Уилсон Э.М. (2011). «Усиление транскрипционной активности за счет специфичной для приматов совместной эволюции антигена меланомы-А11 и места его взаимодействия с андрогенным рецептором» . Журнал биологической химии . 286 (34): 29951–29963. дои : 10.1074/jbc.m111.244715 . ПМК 3191036 . ПМИД 21730049 .

[artamonova-8] Jump up to: ^а ^б Артамонова И.И., Гельфанд М.С. (2004). «Эволюция экзон-интронной структуры и альтернативный сплайсинг семейства антигенов рака/яичка MAGE-A». Журнал молекулярной эволюции . 59 (5): 620–631. Бибкод : 2004JMolE..59..620A . дои : 10.1007/s00239-004-2654-3 . ПМИД 15693618 . S2CID 18690826 .

[sang-9] Санг М, Лиан Ю, Чжоу Х, Шан Б (2011). «Семейство MAGE-A: привлекательные мишени для иммунотерапии рака». Вакцина . 29 (47): 8496–8500. doi : 10.1016/j.vaccine.2011.09.014 . ПМИД 21933694 .

[pmid16189514-10] Jump up to: ^а ^б Руал Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С., Лламосас Е., Чевик С., Бекс С., Ламеш П., Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж., Зогби Х.И., Смоляр А., Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Е., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. (октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062). Англия: 1173–8. Бибкод : 2005Natur.437.1173R . дои : 10.1038/nature04209 . ПМИД 16189514 . S2CID 4427026 .

[pmid15684378-11] Бай, Суся; Хэ Бин; Уилсон Элизабет М. (февраль 2005 г.). «Белок гена антигена меланомы MAGE-11 регулирует функцию андрогенных рецепторов путем модуляции междоменного взаимодействия» . Мол. Клетка. Биол . 25 (4). США: 1238–57. дои : 10.1128/MCB.25.4.1238-1257.2005 . ISSN 0270-7306 . ПМК 548016 . ПМИД 15684378 .

[pmid18212060-12] Бай, Суся; Уилсон Элизабет М. (март 2008 г.). «Зависимое от эпидермального фактора роста фосфорилирование и убиквитинилирование MAGE-11 регулирует его взаимодействие с андрогенным рецептором» . Мол. Клетка. Биол . 28 (6). США: 1947–63. дои : 10.1128/MCB.01672-07 . ПМК 2268407 . ПМИД 18212060 .

[askew10-13] Аскью Э.Б., Бай С., Блэквелдер А.Дж., Уилсон Э.М. (2010). «Транскрипционный синергизм между белком-a11 гена антигена меланомы (MAGE-A11) и p300 в передаче сигналов рецептора андрогена» . Журнал биологической химии . 285 (28): 21824–21836. дои : 10.1074/jbc.m110.120600 . ПМК 2898404 . ПМИД 20448036 .

[askew09-14] Jump up to: ^а ^б Аскью Э.Б., Бай С., Хнат А.Т., Мингес Дж.Т., Уилсон Э.М. (2009). «F-box белка-A11 (MAGE-11) гена антигена меланомы связывает NH2-концевой домен трансактивации андрогенного рецептора с коактиваторами p160» . Журнал биологической химии . 284 (50): 34793–34808. дои : 10.1074/jbc.m109.065979 . ПМЦ 2787342 . ПМИД 19828458 .

[minges-15] Jump up to: ^а ^б ^с Мингес Дж.Т., Су С., Гроссман Г., Блэквелдер А.Дж., Поп Э.А., Молер Дж.Л., Уилсон Э.М. (2013). «Меланомный антиген-A11 (MAGE-A11) усиливает транскрипционную активность путем связывания димеров андрогенных рецепторов» . Журнал биологической химии . 288 (3): 1939–1952. дои : 10.1074/jbc.m112.428409 . ПМЦ 3548502 . ПМИД 23172223 .

[lagarde-16] Лагард В.Х., Блэквелдер А.Дж., Мингес Дж.Т., Хнат А.Т., Эндрю Т., Френч Ф.С., Уилсон Э.М. (2012). «Мутация экзона 1 андрогенного рецептора вызывает нечувствительность к андрогенам за счет создания сайта фосфорилирования и ингибирования активации антигена меланомы-А11 трансактивации, зависящей от NH2- и карбоксильного взаимодействия» . Журнал биологической химии . 287 (14): 10905–10915. дои : 10.1074/jbc.m111.336081 . ПМЦ 3322816 . ПМИД 22334658 .

[serrano-17] Серрано А, Лета Б, Мелруасс Дж, Люркен С, Де План Е, Брассер Ф, Римольди Д, Бун Т (1999). «Количественная оценка экспрессии генов MAGE в опухолях путем лимитирующего разведения библиотек кДНК» . Международный журнал рака . 85 (5): 664–669. doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19991126)83:5<664::aid-ijc16>3.3.co;2-m .

[lian-18] Лиан Ю, Санг М, Дин С, Чжоу Х, Фань Х, Сюй Ю, Лу В, Шань Б (2012). «Экспрессия MAGE-A10 и MAGE-A11 при раке молочной железы и их прогностическое значение: ретроспективное клиническое исследование». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 138 (3): 519–527. дои : 10.1007/s00432-011-1122-x . ПМИД 22198676 . S2CID 23307117 .

[karpf-19] Jump up to: ^а ^б Карпф А.Р., Бай С., Джеймс С.Р., Молер Дж.Л., Уилсон Э.М. (2009). «Повышение экспрессии корегулятора андрогенных рецепторов MAGE-11 при раке простаты за счет гипометилирования ДНК и циклического АМФ» . Молекулярные исследования рака . 7 (4): 525–535. дои : 10.1158/1541-7786.mcr-08-0400 . ПМК 2670465 . ПМИД 19372581 .

[1]

[2]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]

[ 18 ]

[ 19 ]