F15845
 | |
| Юридический статус | |
|---|---|
| Юридический статус |
|
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ЧЕМБЛ | |
| Панель управления CompTox ( EPA ) | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 20 Н 25 Н О 2 С 2 |
| Молярная масса | 375.55 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
F15845 представляет собой сердечный препарат, который, как предполагается, оказывает благотворное воздействие при лечении стенокардии , аритмии и ишемии путем ингибирования постоянного тока натрия. [1] [2] Препарат, находящийся в настоящее время во II фазе клинических испытаний, селективно воздействует на стойкий натриевый ток и вызывает минимальные побочные эффекты в текущих экспериментальных исследованиях. [1] [3] [4] [2]
Постоянный натриевый ток
[ редактировать ]В кардиомиоцитах постоянный натриевый ток соответствует отсроченной инактивации главного натриевого канала Nav1.5. [3] В функциональной мышечной клетке этот натриевый канал играет важную роль в распространении потенциала действия через сердце. Приток натрия является ключевым компонентом начальной деполяризации клетки, за которой следует быстрая инактивация, обеспечивающая фазу плато и приток кальция. [1] Постоянный натриевый ток препятствует этому нормальному паттерну потенциала действия, что приводит к пролонгированию потенциала действия и повышению уровня натрия в кардиомиоцитах. [5] В этих условиях сердце более восприимчиво к повреждениям и сбоям. [6] Ингибирование постоянного натриевого тока является новой терапевтической целью для предотвращения долгосрочных изменений в сердце, возникающих в результате ишемии. [3] [4] гипоксия , производные кислорода, активируют постоянный ток натрия. , сердечная недостаточность и свободные радикалы Считается, что [1] При ишемии основное повреждение кардиомиоцитов вследствие гипоксии наблюдается после реперфузии крови. [4] Высокие внутриклеточные уровни натрия из-за постоянного тока приводят к высокому притоку кальция во время реперфузии; что приводит к перегрузке кальцием, гиперконтрактации и гибели кардиомиоцитов. [4] Основной причиной этой перегрузки кальцием является обменник натрий/кальций, работающий в обратном направлении, вызванный высокой внутриклеточной концентрацией натрия, выходящего из клетки с перемещением внеклеточного кальция. [6]
Фармакология
[ редактировать ]Было показано, что F15845 избирательно ингибирует постоянный натриевый ток Nav1.5. [1] оказывая кардиопротекторное действие после ишемии. [3] [4] Тестирование in vitro показало минимальное влияние F15845 на другие важные ионные каналы сердца, включая основные каналы Ca2+ и K+. [1] Считается, что эта характеристика объясняет ограниченное влияние F15845 на изменение других параметров сердца, таких как базальная функция сердца, гемодинамические функции и фибрилляция желудочков. [1] [2] Также было показано, что F15845 оказывает улучшенное действие при деполяризации мембранного потенциала. [1] действуя на внеклеточную сторону канала. [2] Этот эффект F15845 на деполяризованное состояние постоянного натриевого тока делает препарат особенно полезным в ишемических состояниях, когда сердечная клетка деполяризована. [1]
F15845 и стенокардия
[ редактировать ]Препарат F15845 был разработан как потенциальное лекарство для терапии стенокардии . [1] Современные антиангинальные препараты, предназначенные для предотвращения ишемических событий, вызванных стенокардией, не могут полностью облегчить симптомы без дальнейших сердечно-сосудистых эффектов (Vacher et al., 2009). Помимо того, что F15845 более селективен к постоянному натриевому току по сравнению с его аналогами, было также показано, что он ингибирует изменения сегмента ST. [1] на собачьей модели стенокардии. [7]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б с д и ж г час я дж к Вашер Б., Пинье С., Летьен Р., Вершер Ю., Ле Гранд Б. (январь 2009 г.). «F 15845 ингибирует постоянный ток натрия в сердце и предотвращает стенокардию на животных моделях» . Британский журнал фармакологии . 156 (2): 214–25. дои : 10.1111/j.1476-5381.2008.00062.x . ПМЦ 2697839 . ПМИД 19133985 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Пинье С., Ружье Ж.С., Вие Б., Кюли С., Вершер И., Вашер Б. и др. (сентябрь 2010 г.). «Селективное ингибирование постоянного натриевого тока с помощью F 15845 предотвращает аритмии, вызванные ишемией» . Британский журнал фармакологии . 161 (1): 79–91. дои : 10.1111/j.1476-5381.2010.00884.x . ПМЦ 2962818 . ПМИД 20718741 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Летиен Р., Бель Л., Бессак А.М., Вашер Б., Ле Гранд Б. (декабрь 2009 г.). «Защита миокарда с помощью F 15845, стойкого блокатора натриевого тока, в модели ишемии-реперфузии на свиньях». Европейский журнал фармакологии . 624 (1–3): 16–22. дои : 10.1016/j.ejphar.2009.09.032 . ПМИД 19778535 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и Вье Б., Саблеролл С., Летиен Р., Вашер Б., Дармелла А., Бернар М. и др. (сентябрь 2009 г.). «3-(R)-[3-(2-метоксифенилтио-2-(S)-метилпропил]амино-3,4-дигидро-2H-1,5-бензоксатиепина бромгидрат (F 15845) предотвращает ремоделирование сердца, вызванное ишемией, путем снижение внутриклеточной перегрузки Na+». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 330 (3): 696–703. : 10.1124 /jpet.109.153122 . PMID 19515969. S2CID doi 6451758 .
- ^ Ундровинас А.И., Мальцев В.А., Саббах Х.Н. (март 1999 г.). «Нарушения реполяризации в кардиомиоцитах собак с хронической сердечной недостаточностью: роль устойчивого внутреннего тока» . Клеточные и молекулярные науки о жизни . 55 (3): 494–505. дои : 10.1007/s000180050306 . ПМЦ 11147047 . ПМИД 10228563 . S2CID 9035246 .
- ^ Перейти обратно: а б Имахаси К., Кусуока Х., Хашимото К., Ёсиока Дж., Ямагути Х., Нишимура Т. (июнь 1999 г.). «Внутриклеточное накопление натрия при ишемии как субстрат реперфузионного повреждения» . Исследование кровообращения . 84 (12): 1401–6. дои : 10.1161/01.res.84.12.1401 . ПМИД 10381892 .
- ^ Сугияма А., Хасимото К. (январь 1999 г.). «Антиишемические эффекты CP-060S, ингибитора патологически модифицированных натриевых каналов, оцененные на экспериментальной модели стенокардии у собак» . Журнал сердечно-сосудистой фармакологии . 33 (1): 70–7. дои : 10.1097/00005344-199901000-00011 . ПМИД 9890399 .