Monepantel

Monepantel
Имена
	Имя IUPAC N -[(2 с ) -2-циано-1- [5-циано-2- (трифторметил) фенокси] пропан-2-ил] -4- (трифторметилсульфанил) бензамид
Идентификаторы
Номер CAS	887148-69-8 ;
3D model ( JSmol )	Интерактивное изображение ;
Чеби	Чеби: 78621 ;
Химический	Cheml256563 ;
Chemspider	23315674 ;
ЕС номер	639-775-0 ;
PubChem CID	44449087 ;
НЕКОТОРЫЙ	82MA79VJ33 ;
Comptox Dashboard ( EPA )	DTXSID001008318 ;
	показывать Дюймы
	показывать Улыбается
Характеристики
Химическая формула	C 20 H 13 F 6 N 3 O 2 S
Молярная масса	473.39 g·mol −1
Фармакология
Atcvet код	QP52AX09 ( ВОЗ )
Юридический статус	ЕС : только RX ;
	За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа). Infobox ссылки

Monepantel является антигельминтным утверждением для использования у овец и крупного рогатого скота для контроля желудочно -кишечных нематод . Он принадлежит к новому классу антелминтики, называемых аминоацетонитрильные производные (AAD). ^{[ 2 ]}^{[ 3 ]}^{[ 4 ]} Он продается Elanco как Zolvix (Великобритания) в качестве единого активного, или Zolvix Plus (Новая Зеландия, Австралия) в сочетании с макроциклическим лактоном абамектином .

История

Производные аминоацетонитрила были первоначально обнаружены учеными, работающими в Novartis, чтобы иметь высокую силу против in vitro . моделей паразитов ^{[ 2 ]} Соединения были дополнительно подтверждены в моделях паразитов грызунов после перорального и подкожного введения. Было выделено соединение свинца AAD 1566, которое устранение патогенных нематод в дозах 2,5 мг/кг у овец и 5,0 мг/кг у крупного рогатого скота и был назван Monepantel. ^{[ 4 ]} Структура и антельминтная активность Monepantel были впервые описаны в патентных WO2005/44784. ^{[ 5 ]}

Впервые он был зарегистрирован в 2009 году для использования в овец в Новой Зеландии, чтобы контролировать стадии взрослых и незрелых L4 всех крупных нематод GI.

Механизм действия

Исследования с использованием молекулярного генетического подхода у C. elegans показали, что AAD работал через лиганд-управляемые ионные каналы. ^{[ 2 ]} Дальнейшие исследования идентифицировали подсемейство DEG-3 никотиновых ацетилхолиновых рецепторов в качестве вероятной предполагаемой мишени Monepantel. ^{[ 6 ]} Руфенер и др. Опубликовано в 2009 году, что MPTL-1 был вероятным сайтом связывания Monepantel в Haemonchus contortus . ^{[ 7 ]} Подсемейство DEG-3 отсутствует у млекопитающих, и это может объяснить минимальную токсичность Monepantel. Было показано, что AAD и Monepantel, в частности, потенциальные рецепторы DEG-3/DES-2 H. contortus , действующих в качестве агониста никотинового ацетилхолинового рецептора, продуцирующего спастический паралич и смерть нематоды. ^{[ 7 ]} Интересно, что только S- энантиомер активен против желудочно-кишечных нематод. ^{[ 4 ]}

Фармакология

После введения в овцу или крупный рогатый скот монепантел быстро превращается в свой основной метаболитный монепантел Sulphone, который также имеет сходные уровни эффективности в отношении желудочно -кишечных нематод по сравнению с родительским соединением. ^{[ 3 ]}^{[ 8 ]}

Овца

Были опубликованы данные о фармакокинетике Monepantel у овец после внутривенного и перорального дозирования. ^{[ 3 ]} Метаболит Sulphone быстро образовался и преобладал через четыре часа независимо от пути введения. После перорального дозирования овец 3 мг/кг Monepantel Tmax, CMAX и AUC Monepantel составляли 16 ч, 17,9 нг/мл и 671 нг/мл, в то время как для метаболита Sulphone они были 24 часа, 94,3 нг/мл и и 11125 нг/мл.

Крупный рогатый скот

После пероральной обработки молочного скота Monepantel и Monepantel Sulphone обнаруживаются в плазме и молоке. ^{[ 8 ]} Monepantel быстро преобразуется в основной метаболит Monepantel Sulphone, который затем обнаруживается в гораздо более высокой концентрации и длится гораздо дольше в тканях, чем исходное соединение. Одно исследование по оральному дозированию телят с 2,5 мг/кг Monepantel Tmax составлял 8 часов, CMAX 21,5 нг/мл и AUC 2174 нг/мл, в то время как основной метаболит -монепанел Sulphone имел Tmax 41,3 часа, CMAX 96,8 нг// ML и AUC 10242 нг. ^{[ 9 ]} У молочных коров, которые были в перорально, основной метаболит, наблюдаемый в плазме и молоке, был Monepantel Sulphone. ^{[ 8 ]} Monepantel был обнаружен в течение 33 часов в молоке, а метаболит Sulphone - до 177 часов. Концентрации молока в метаболите Sulphone были значительно выше, чем в плазме, а AUC почти на 7 раз выше в молоке, чем в плазме. Не было значительных изменений в фармакокинетике с добавлением Oxfendazole.

Эффективность

В качестве перорального промокания в норме 2,5 мг/кг он претендовал на эффективность против взрослых и незрелых стадий L4 всех основных нематод GI, а именно: Haemonchus Contortus, Teladorsagia ruindincincta, Teladorsagia trifurcata, Trichostrongylus, Trichostrongilus, Trichostrongilus, Trichostrongilus, Trichostrongilus, Trichostrongilus, Trichostrongilus, Trichostrongilus США , Нематодирус, Баттус, Нематодирус Филиколлис, Нематодирус Спэтигер (только стадия для взрослых), нематодирус Аномалис (только протестированная стадия для взрослых), Cooperia Curticei, Cooperia Oncophora, ESOphagostomum Venulosum (L4) Chabertia ovina ovina ovina ovina ovina ovina ovina ovina ovina. ^{[ 10 ]}

Безопасность

У Sheep Monepantel считается хороший профиль безопасности. Отлученные ягняты, обработанные 1x, 3x и 5x дозы каждые 21 день в течение 8 раз, было обнаружено, что не затронуты без отмеченных побочных эффектов. ^{[ 11 ]} Между контрольными ягнятами и обработанными ягнятами не было значительных различий в массе тела, массы органов, химии крови и гематологии и обнаруженной коагуляции.

Антелминтное сопротивление

Из -за того, что наличие другого способа действия и молекулярной мишени, чем другие антелминтские монепантел, обычно убивают нематод, устойчивые к другим основным классам антельминтики. Тем не менее, через несколько лет после выхода Monepantel на рынке антигельминтное сопротивление было зарегистрировано в нескольких странах, включая Австралию, ^{[ 12 ]} Новая Зеландия, ^{[ 13 ]} Уругвай, ^{[ 14 ]} Бразилия, ^{[ 15 ]} Нидерланды ^{[ 16 ]} и Великобритания. ^{[ 17 ]} Эти сообщения показали, что ряд видов были устойчивы к Monepantel, включая Haemonchus contortus , Teladorsagia ruincincta , Trichostrongylus colubriformis и Eesophagostomum виды .

Ссылки

^ "Zolvix Epar" . Европейское агентство лекарств . 10 ноября 2009 г. Получено 26 июня 2024 года .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Каминский, Рональд; Деркрей, Пьер; Юнг, Мартин; Клевер, Ральф; Рионеер, Люсиен; Бувье, Жак; Weber, Sandra Schorderet; Wenger, Andre; Сайленд-Бернич, Сюзанна; Гудбель, Томас; Давка, Нолле; Pubrate, Francois; Скримский, Томас; Форолих, Оливери; Momas-Ooka, Clarisse (март 2008 г.). «Новый класс Acthelmintics Эффективный авант-наркотики, настраиваемый на наркотиках» . Природа . 452 (7184): 176-180. Код BIB : 2008natr.452..176K . Doi : 10.1038 / nature06722 . ISSN 0028-0836 . PMID 18337814 . S2ID 4428834 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Карадзовская, д.; Seewald, W.; Браунинг, А.; Smal, M.; Bouvier, J.; Giraudel, JM (август 2009 г.). «Фармакокинетика Monepantel и его сульфонового метаболита, Monepantel Sulfone, после внутривенного и перорального введения у овец» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 32 (4): 359–367. doi : 10.1111/j.1365-2885.2008.01052.x . PMID 19614841 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Каминский, Р.; Gauvry, N.; Schorderet Weber, S.; Skripsky, T.; Bouvier, J.; Венгер, А.; Schroeder, F.; Desaules, Y.; Hotz, R.; Goebel, T.; Hosking, BC; Pautrat, F.; Wieland-Berghausen, S.; Ducray, P. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация амино-ацетонитрильного производного Monepantel (AAD 1566) в качестве нового кандидата в развитие лекарств» . Паразитологические исследования . 103 (4): 931–939. doi : 10.1007/s00436-008-1080-7 . ISSN 0932-0113 . PMC 2491438 . PMID 18594861 .
^ WO2005044784A1 , Гаври, Нолле; Goelbel, Thomas & Ducray, Pierre et al., «Производные амидоацетонитрила», выпущенные 2005-05-1
^ Руфенер, Люсиен; Баур, Роланд; Каминский, Рональд; Mäser, Pascal; Сигел, Эрвин (ноябрь 2010). «Monepantel аллостерически активирует каналы DEG-3/DES-2 желудочно-кишечной нематоды Haemonchus contortus» . Молекулярная фармакология . 78 (5): 895–902. doi : 10.1124/моль.110.066498 . ISSN 0026-895X . PMID 20679419 . S2CID 85780 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} Руфенер, Люсиен; Mäser, Pascal; Родити, Изабель; Каминский, Рональд (2009-04-10). Винн, Томас А. (ред.). «Haemonchus contortus-ацетилхолиновые рецепторы подсемейства DEG-3 и их роль в чувствительности к монепантелу» . PLO -патогены . 5 (4): E1000380. doi : 10.1371/journal.ppat.1000380 . ISSN 1553-7374 . PMC 2662886 . PMID 19360096 .
^ Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Баллент, м.; Viviani, P.; Империал, Ф.; Домингес, П.; Halwachs, S.; Mahnke, H.; Honscha, W.; Lanusse, C.; Virkel, G.; Лифшиц, А. (апрель 2018 г.). «Фармакокинетическая оценка Monepantel Plus Oxfendazole комбинированного введения у молочных коров» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 41 (2): 292–300. doi : 10.1111/jvp.12466 . HDL : 11336/58399 . PMID 29139145 . S2CID 3603929 .
^ Кантон, Кандела; Кантон, Лучила; Лифшиц, Адриан; Домгагес, Мариан Мария; Торрес, Джон; Ланусс, Карлос; Alvarez, Luis; Ceballos, Laura; Ballent, Mariana (April 2021). "Monepantel pharmaco-therapeutic evaluation in cattle: Pattern of efficacy against multidrug resistant nematodes" . Лекарственная устойчивость 15 : 162–167. doi : 10.1016/j.ijpddr.2021.03.003 . PMC 8044591 . PMID 33799058 .
^ EPE, христианин; Каминский, Рональд (март 2013 г.). «Новое продвижение в антигельминтных препаратах в ветеринарной медицине» . Тенденции в паразитологии . 29 (3): 129–134. doi : 10.1016/j.pt.2013.01.001 . PMID 23376212 .
^ Malikides, n; Хельбиг, R; Рот, доктор; Александр, а; Hosking, BC; Стрехлау, Джорджия (февраль 2009 г.). «Безопасность производной аминоацетонитрила (AAD), Monepantel, в отъемах ягнят после повторного перорального введения» . Новая Зеландия Ветеринарный журнал . 57 (1): 10–15. doi : 10.1080/00480169.2009.36862 . ISSN 0048-0169 . PMID 19252537 . S2CID 205460366 .
^ Продажи, Нарель; Любовь, Стивен (2016-09-15). «Сопротивление Haemonchus sp. Monepantel и сниженную эффективность комбинации Derquantel / Abamectin, подтвержденную у овец в штате Новый Южный Уэльс, Австралия» . Ветеринарная паразитология . 228 : 193–196. doi : 10.1016/j.vetpar.2016.08.016 . ISSN 1873-2550 . PMID 27692326 .
^ Скотт, я; Помрой, мы; Кеньон, PR; Смит, Г.; Adlington, B.; Мосс А. (2013-11-15). «Отсутствие эффективности Monepantel против Teloarsagia ruincincta и trichostrongylus colubriformis» . Ветеринарная паразитология . 198 (1–2): 166–171. doi : 10.1016/j.vetpar.2013.07.037 . ISSN 1873-2550 . PMID 23953148 .
^ MEDEROS, América E.; Рамос, Зулли; Banchero, Georgget E. (2014-12-17). «Первый отчет о сопротивлении Contortus Monepantel Haemonchus на овечьих фермах в Уругвае» . Паразиты и векторы . 7 : 598. DOI : 10.1186/S13071-014-0598-Z . ISSN 1756-3305 . PMC 4305228 . PMID 25515711 .
^ Cintra, MCR; Teixeira, Vn; Nascimento, LV; Sotomaior, CS (2016-01-30). «Отсутствие эффективности Monepantel против Trichostrongylus colubriformis у овец в Бразилии» . Ветеринарная паразитология . 216 : 4–6. doi : 10.1016/j.vetpar.2015.11.013 . ISSN 1873-2550 . PMID 26801587 .
^ Ван Ден Бром, Р.; Moll, L.; Kappert, C.; Vellema, P. (2015-04-30). «Сопротивление Haemonchus contortus к Monepantel у овец» . Ветеринарная паразитология . 209 (3–4): 278–280. doi : 10.1016/j.vetpar.2015.02.026 . ISSN 1873-2550 . PMID 25770852 .
^ Хамер, Ким; Бартли, Дэйв; Дженнингс, Эми; Моррисон, Элисон; Саргисон, Нил (2018-06-15). «Отсутствие эффективности Monepantel против Trichostrongyle Nematodes в британском стаде овец» . Ветеринарная паразитология . 257 : 48–53. doi : 10.1016/j.vetpar.2018.05.013 . HDL : 20.500.11820/CB389572-0665-461D-889D-D266898C5F5A . ISSN 1873-2550 . PMID 29907192 . S2CID 49243133 .

[1] "Zolvix Epar" . Европейское агентство лекарств . 10 ноября 2009 г. Получено 26 июня 2024 года .

[:0-2] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Каминский, Рональд; Деркрей, Пьер; Юнг, Мартин; Клевер, Ральф; Рионеер, Люсиен; Бувье, Жак; Weber, Sandra Schorderet; Wenger, Andre; Сайленд-Бернич, Сюзанна; Гудбель, Томас; Давка, Нолле; Pubrate, Francois; Скримский, Томас; Форолих, Оливери; Momas-Ooka, Clarisse (март 2008 г.). «Новый класс Acthelmintics Эффективный авант-наркотики, настраиваемый на наркотиках» . Природа . 452 (7184): 176-180. Код BIB : 2008natr.452..176K . Doi : 10.1038 / nature06722 . ISSN 0028-0836 . PMID 18337814 . S2ID 4428834 .

[:2-3] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Карадзовская, д.; Seewald, W.; Браунинг, А.; Smal, M.; Bouvier, J.; Giraudel, JM (август 2009 г.). «Фармакокинетика Monepantel и его сульфонового метаболита, Monepantel Sulfone, после внутривенного и перорального введения у овец» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 32 (4): 359–367. doi : 10.1111/j.1365-2885.2008.01052.x . PMID 19614841 .

[:1-4] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Каминский, Р.; Gauvry, N.; Schorderet Weber, S.; Skripsky, T.; Bouvier, J.; Венгер, А.; Schroeder, F.; Desaules, Y.; Hotz, R.; Goebel, T.; Hosking, BC; Pautrat, F.; Wieland-Berghausen, S.; Ducray, P. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация амино-ацетонитрильного производного Monepantel (AAD 1566) в качестве нового кандидата в развитие лекарств» . Паразитологические исследования . 103 (4): 931–939. doi : 10.1007/s00436-008-1080-7 . ISSN 0932-0113 . PMC 2491438 . PMID 18594861 .

[5] WO2005044784A1 , Гаври, Нолле; Goelbel, Thomas & Ducray, Pierre et al., «Производные амидоацетонитрила», выпущенные 2005-05-1

[6] Руфенер, Люсиен; Баур, Роланд; Каминский, Рональд; Mäser, Pascal; Сигел, Эрвин (ноябрь 2010). «Monepantel аллостерически активирует каналы DEG-3/DES-2 желудочно-кишечной нематоды Haemonchus contortus» . Молекулярная фармакология . 78 (5): 895–902. doi : 10.1124/моль.110.066498 . ISSN 0026-895X . PMID 20679419 . S2CID 85780 .

[:3-7] Jump up to: ^а ^{беременный} Руфенер, Люсиен; Mäser, Pascal; Родити, Изабель; Каминский, Рональд (2009-04-10). Винн, Томас А. (ред.). «Haemonchus contortus-ацетилхолиновые рецепторы подсемейства DEG-3 и их роль в чувствительности к монепантелу» . PLO -патогены . 5 (4): E1000380. doi : 10.1371/journal.ppat.1000380 . ISSN 1553-7374 . PMC 2662886 . PMID 19360096 .

[:4-8] Jump up to: ^а ^{беременный} ^в Баллент, м.; Viviani, P.; Империал, Ф.; Домингес, П.; Halwachs, S.; Mahnke, H.; Honscha, W.; Lanusse, C.; Virkel, G.; Лифшиц, А. (апрель 2018 г.). «Фармакокинетическая оценка Monepantel Plus Oxfendazole комбинированного введения у молочных коров» . Журнал ветеринарной фармакологии и терапии . 41 (2): 292–300. doi : 10.1111/jvp.12466 . HDL : 11336/58399 . PMID 29139145 . S2CID 3603929 .

[9] Кантон, Кандела; Кантон, Лучила; Лифшиц, Адриан; Домгагес, Мариан Мария; Торрес, Джон; Ланусс, Карлос; Alvarez, Luis; Ceballos, Laura; Ballent, Mariana (April 2021). "Monepantel pharmaco-therapeutic evaluation in cattle: Pattern of efficacy against multidrug resistant nematodes" . Лекарственная устойчивость 15 : 162–167. doi : 10.1016/j.ijpddr.2021.03.003 . PMC 8044591 . PMID 33799058 .

[10] EPE, христианин; Каминский, Рональд (март 2013 г.). «Новое продвижение в антигельминтных препаратах в ветеринарной медицине» . Тенденции в паразитологии . 29 (3): 129–134. doi : 10.1016/j.pt.2013.01.001 . PMID 23376212 .

[11] Malikides, n; Хельбиг, R; Рот, доктор; Александр, а; Hosking, BC; Стрехлау, Джорджия (февраль 2009 г.). «Безопасность производной аминоацетонитрила (AAD), Monepantel, в отъемах ягнят после повторного перорального введения» . Новая Зеландия Ветеринарный журнал . 57 (1): 10–15. doi : 10.1080/00480169.2009.36862 . ISSN 0048-0169 . PMID 19252537 . S2CID 205460366 .

[12] Продажи, Нарель; Любовь, Стивен (2016-09-15). «Сопротивление Haemonchus sp. Monepantel и сниженную эффективность комбинации Derquantel / Abamectin, подтвержденную у овец в штате Новый Южный Уэльс, Австралия» . Ветеринарная паразитология . 228 : 193–196. doi : 10.1016/j.vetpar.2016.08.016 . ISSN 1873-2550 . PMID 27692326 .

[13] Скотт, я; Помрой, мы; Кеньон, PR; Смит, Г.; Adlington, B.; Мосс А. (2013-11-15). «Отсутствие эффективности Monepantel против Teloarsagia ruincincta и trichostrongylus colubriformis» . Ветеринарная паразитология . 198 (1–2): 166–171. doi : 10.1016/j.vetpar.2013.07.037 . ISSN 1873-2550 . PMID 23953148 .

[14] MEDEROS, América E.; Рамос, Зулли; Banchero, Georgget E. (2014-12-17). «Первый отчет о сопротивлении Contortus Monepantel Haemonchus на овечьих фермах в Уругвае» . Паразиты и векторы . 7 : 598. DOI : 10.1186/S13071-014-0598-Z . ISSN 1756-3305 . PMC 4305228 . PMID 25515711 .

[15] Cintra, MCR; Teixeira, Vn; Nascimento, LV; Sotomaior, CS (2016-01-30). «Отсутствие эффективности Monepantel против Trichostrongylus colubriformis у овец в Бразилии» . Ветеринарная паразитология . 216 : 4–6. doi : 10.1016/j.vetpar.2015.11.013 . ISSN 1873-2550 . PMID 26801587 .

[16] Ван Ден Бром, Р.; Moll, L.; Kappert, C.; Vellema, P. (2015-04-30). «Сопротивление Haemonchus contortus к Monepantel у овец» . Ветеринарная паразитология . 209 (3–4): 278–280. doi : 10.1016/j.vetpar.2015.02.026 . ISSN 1873-2550 . PMID 25770852 .

[17] Хамер, Ким; Бартли, Дэйв; Дженнингс, Эми; Моррисон, Элисон; Саргисон, Нил (2018-06-15). «Отсутствие эффективности Monepantel против Trichostrongyle Nematodes в британском стаде овец» . Ветеринарная паразитология . 257 : 48–53. doi : 10.1016/j.vetpar.2018.05.013 . HDL : 20.500.11820/CB389572-0665-461D-889D-D266898C5F5A . ISSN 1873-2550 . PMID 29907192 . S2CID 49243133 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]

[ 17 ]