Jump to content

Живая медицина

Генно-инженерные пробиотики как живые лекарства для лечения воспалений кишечника. Генно -инженерная E. coli Nissle 1917 (EcN) с делецией оперона csg (curli) (штамм PBP8), содержащая плазмиды, кодирующие синтетический оперон curli, способный продуцировать химерные белки CsgA (желтые шевроны с присоединенными ярко-зелеными доменами), которые секретируются и самостоятельно -собираются внеклеточно в терапевтические гибридные волокна Curli. б CsgA (желтый), основной белковый компонент матрикса биопленки E. coli, был генетически слит с терапевтическим доменом — в данном случае TFF3 (ID PDB: 19ET, ярко-зеленый), который представляет собой цитокин, секретируемый продуцирующими слизь цитокином. клетки. Гибкий линкер (черный) включает в себя метку 6xHis для целей обнаружения. c Сконструированные бактерии производятся в больших количествах перед доставкой в ​​желудочно-кишечный тракт. Место воспаления толстой кишки выделено красным. d Взаимодействие E. coli и слизистой оболочки толстой кишки. Воспалительные поражения при ВЗК приводят к потере структуры крипт толстой кишки, повреждению эпителиальной ткани и нарушению целостности барьера (левая панель, (-) E. coli). В результате инвазия содержимого просвета и рекрутирование иммунных клеток в этот участок усугубляют местное воспаление. Применение E. coli (правая панель, (+) E. coli) усиливает барьерную функцию, способствует восстановлению эпителия и ослабляет передачу воспалительных сигналов, улучшая активность ВЗК. [ 1 ]

Живое лекарство — это тип биологического препарата , который состоит из живого организма и используется для лечения заболевания. Обычно это принимает форму клетки (животной, бактериальной или грибковой) или вируса, который был генетически сконструирован так, чтобы обладать терапевтическими свойствами, и который вводится пациенту. [ 2 ] [ 3 ] Возможно, самым древним применением живых лекарств является использование пиявок для кровопускания , хотя с тех пор живые лекарства значительно продвинулись вперед.

Примеры живых лекарств включают клеточную терапию (включая иммунотерапию ), фаговую терапию и бактериальную терапию , подгруппой последних являются пробиотики .

Разработка живых лекарств

[ редактировать ]
a При разработке инженерного бактериального терапевтического препарата необходимо учитывать несколько аспектов. При выборе организма-основания можно руководствоваться желаемым местом активности и фармакокинетическими свойствами основы, а также возможностью производства. На конструкцию генетических цепей также могут влиять эффекторы цепей, прагматические соображения относительно соединений-индукторов и генетическая стабильность регуляторных цепей. Крайне важно, что разработка бактериального лекарственного средства также может быть ограничена соображениями потребностей пациентов. b Оптимальный дизайн штамма часто требует баланса между пригодностью штамма для функционирования в целевой микросреде и соображениями осуществимости производства и клинической разработки. [ 4 ]
Схематическое изображение рабочего процесса разработки инженерных штаммов клинического кандидатского качества. Рабочий процесс разработки должен включать технологии оптимизации активности штамма, а также прогнозные анализы in vitro и in vivo, а также количественные фармакологические модели, чтобы максимизировать трансляционный потенциал для популяций пациентов. [ 5 ]

Разработка живых лекарств — чрезвычайно активное направление исследований в области синтетической биологии и микробиологии . [ 6 ] [ 7 ] [ 8 ] [ 9 ] [ 10 ] [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] [ 14 ] В настоящее время большое внимание уделяется: 1) выявлению микробов, которые естественным образом оказывают терапевтический эффект (например, пробиотические бактерии), и 2) генетическому программированию организмов для достижения терапевтического эффекта. [ 15 ] [ 16 ] [ 17 ]

Приложения

[ редактировать ]

Терапия рака

[ редактировать ]
Схема терапевтических бактериальных стратегий против гипоксических опухолей
После системного введения бактерии локализуются в микроокружении опухоли. Взаимодействия между бактериями, раковыми клетками и окружающим микроокружением вызывают различные изменения в инфильтрирующих опухоль иммунных клетках , цитокинах и хемокинах, которые еще больше способствуют регрессии опухоли. ① Бактериальные токсины S. Typhimurium, Listeria и Clostridium могут убивать опухолевые клетки напрямую, вызывая апоптоз или аутофагию. Токсины, доставляемые через сальмонеллы, могут активировать коннексин 43 (Cx43), что приводит к индуцируемым бактериями щелевым контактам между опухолью и дендритными клетками (ДК), что обеспечивает перекрестную презентацию опухолевых антигенов ДК. ② При воздействии опухолевых антигенов и взаимодействии с бактериальными компонентами ДК секретируют значительное количество провоспалительного цитокина IL-1β, который впоследствии активирует CD8+ Т-клетки. ③ Противоопухолевый ответ активированных CD8+ Т-клеток дополнительно усиливается бактериальным флагеллином (белковая субъединица бактериального жгутика) посредством активации TLR5. Белки перфорин и гранзим, секретируемые активированными CD8+ Т-клетками, эффективно убивают опухолевые клетки в первичных и метастатических опухолях. ④ Передача сигналов флагеллина и TLR5 также снижает количество CD4+ CD25+ регуляторных Т-клеток (Treg), что впоследствии улучшает противоопухолевый ответ активированных CD8+ Т-клеток. ⑤ Флагеллин S. Typhimurium стимулирует NK-клетки к выработке интерферона-γ (IFN-γ), важного цитокина как для врожденного, так и для адаптивного иммунитета. ⑥ MDSC, инфицированные листериями, приобретают иммуностимулирующий фенотип, характеризующийся повышенной выработкой IL-12, что еще больше усиливает ответы CD8+ Т- и NK-клеток. ⑦ Инфекция, вызванная S. Typhimurium и Clostridium, может стимулировать значительное накопление нейтрофилов. Повышенная секреция нейтрофилами TNF-α и связанного с TNF лиганда, индуцирующего апоптоз (TRAIL), усиливает иммунный ответ и убивает опухолевые клетки, индуцируя апоптоз. ⑧ Инфламмасома макрофагов активируется при контакте с бактериальными компонентами (ЛПС и флагеллином) и поврежденными сальмонеллой раковыми клетками, что приводит к повышенной секреции IL-1β и TNF-α в микроокружение опухоли. NK-клетка: естественная клетка-киллер. Treg-клетка: регуляторная Т-клетка. MDSC: клетки-супрессоры миелоидного происхождения. Рецептор P2X7: пуринорецептор 7-внеклеточный рецептор АТФ. ЛПС: липополисахарид [ 18 ]
Бактерии, участвующие в возникновении и лечении рака

Существует огромный интерес к использованию бактерий в качестве терапии для лечения опухолей. В частности, для этой цели особенно привлекательны опухолевые бактерии , которые процветают в гипоксической среде, поскольку они имеют тенденцию мигрировать, вторгаться (через непроницаемую сосудистую сеть в микроокружении опухоли ) и колонизировать опухоли. Это свойство имеет тенденцию увеличивать время их пребывания в опухоли, что дает им больше времени для проявления терапевтического эффекта, в отличие от других бактерий, которые быстро уничтожаются иммунной системой. [ 19 ] [ 20 ] [ 21 ] [ 22 ]

  1. ^ В эту статью включен текст Пичета Правешотинунта, Анны М. Дурадж-Татте, Ильи Гельфата, Франциски Бахл, Дэвида Б. Чоу и Нила С. Джоши, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
  2. ^ Сэмпл, Ян (16 января 2019 г.). « Живое лекарство помогает совершить прорыв в области токсичного аммиака» . Хранитель . Проверено 5 апреля 2020 г.
  3. ^ «Разработка живых лекарств от хронических заболеваний | SBE | Общество биологической инженерии» . www.aiche.org .
  4. ^ В эту статью включен текст Марка Р. Шарбонно, Винсента М. Изабеллы, Нин Ли и Кэролайн Б. Курц, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
  5. ^ В эту статью включен текст Марка Р. Шарбонно, Винсента М. Изабеллы, Нин Ли и Кэролайн Б. Курц, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
  6. ^ Вебер, Вильфрид; Фюссенеггер, Мартин (январь 2012 г.). «Новые биомедицинские применения синтетической биологии» . Обзоры природы Генетика . 13 (1): 21–35. дои : 10.1038/nrg3094 . ISSN   1471-0056 . ПМК   7097403 . ПМИД   22124480 .
  7. ^ Фишбах, Массачусетс; Блюстоун, Дж.А.; Лим, Вашингтон (3 апреля 2013 г.). «Клеточная терапия: следующий столп медицины» . Наука трансляционной медицины . 5 (179): 179пс7. doi : 10.1126/scitranslmed.3005568 . ISSN   1946-6234 . ПМЦ   3772767 . ПМИД   23552369 .
  8. ^ Китада, Тасуку; ДиАндрет, Брианна; Тиг, Брайан; Вайс, Рон (9 февраля 2018 г.). «Программирование генной и клеточной терапии с помощью синтетической биологии» . Наука . 359 (6376): eaad1067. дои : 10.1126/science.aad1067 . ISSN   0036-8075 . ПМЦ   7643872 . ПМИД   29439214 .
  9. ^ Маккарти, Нико (18 декабря 2018 г.). «Почему 2018 год стал годом «живой» медицины» . Середина . Проверено 5 апреля 2020 г.
  10. ^ Келли, Джейсон (12 июня 2019 г.). «Эра живых лекарств» . Гинкго Биоворкс . Проверено 5 апреля 2020 г.
  11. ^ Сервисфевраль. 18, Роберт Ф. (18 февраля 2020 г.). «От «живого» цемента до биопленок, доставляющих лекарства, биологи переделывают материальный мир» . АААС . Проверено 5 апреля 2020 г. {{cite news}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  12. ^ Курц, Кэролайн Б.; Милле, Ив А.; Пуурунен, Марья К.; Перро, Милен; Шарбонно, Марк Р.; Изабелла, Винсент М.; Котула, Джонатан В.; Антипов, Евгений; Дагон, Йосси; Денни, Уильям С.; Вагнер, Дэвид А. (16 января 2019 г.). «Созданная E. coli Nissle улучшает гипераммониемию и выживаемость у мышей и демонстрирует дозозависимое воздействие на здоровых людей» . Наука трансляционной медицины . 11 (475): eaau7975. doi : 10.1126/scitranslmed.aau7975 . ISSN   1946-6234 . ПМИД   30651324 . S2CID   58031579 .
  13. ^ Шарбонно, Марк Р.; Изабелла, Винсент М.; Оболочка; Курц, Кэролайн Б. (08 апреля 2020 г.). «Разработка нового класса живых бактериальных препаратов для лечения заболеваний человека» . Природные коммуникации . 11 (1): 1738. Бибкод : 2020NatCo..11.1738C . дои : 10.1038/s41467-020-15508-1 . ISSN   2041-1723 . ПМК   7142098 . ПМИД   32269218 .
  14. ^ «Генные цепи расширяют возможности клеточной и генной терапии нового поколения» . GEN – Новости генной инженерии и биотехнологии . 1 февраля 2020 г. Проверено 5 апреля 2020 г.
  15. ^ «Почему сейчас настало время для программируемых живых лекарств: идеи Джима Коллинза, Аойф Бреннан и Джейсона Келли» . СинБиоБета . 2 апреля 2019 года . Проверено 5 апреля 2020 г.
  16. ^ Коста, Кевин (20 февраля 2019 г.). «Живые лекарства: машина Гинкго, способная разрушить фармацевтическую промышленность» . СинБиоБета . Проверено 5 апреля 2020 г.
  17. ^ Гурбатри, Кэндис Р.; Арпая, Николас; Данино, Таль (25 ноября 2022 г.). «Инженерные бактерии как интерактивная терапия рака» . Наука . 378 (6622): 858–864. Бибкод : 2022Sci...378..858G . дои : 10.1126/science.add9667 . ПМЦ   10584033 . ПМИД   36423303 . S2CID   253839557 .
  18. ^ В эту статью включен текст Май Тхи-Кюнь Дуонг, Ешан Цинь, Сон-Хван Ю и Чон-Джун Мин, доступный по лицензии CC BY 4.0 .
  19. ^ Сиоу, Брендан Фу-Лонг; Вун, Квок Сун; Юн, Вэй Пэн; Хван, Ин Янг; Чанг, Мэтью Вук (декабрь 2020 г.). «Настройка лечения: перепрограммирование бактерий для лечения рака» . Тенденции рака . 7 (5): 447–464. дои : 10.1016/j.trecan.2020.11.004 . ISSN   2405-8033 . ПМИД   33303401 .
  20. ^ Дуонг, Май Тхи-Куинь; Цинь, Ешань; Ты, Сон Хван; Мин, Чон Джун (11 декабря 2019 г.). «Взаимодействие бактерий и рака: терапия рака на основе бактерий» . Экспериментальная и молекулярная медицина . 51 (12): 1–15. дои : 10.1038/s12276-019-0297-0 . ISSN   2092-6413 . ПМК   6906302 . ПМИД   31827064 .
  21. ^ Седиги, Мансур; Захеди Биалваи, Абед; Хэмблин, Майкл Р.; Охади, Эльназ; Асади, Арезу; Халаджзаде, Масуме; Лохрасби, Вахид; Мохаммадзаде, Нима; Амириани, Таги; Крутова, Марсела; Амини, Абольфазл (05 апреля 2019 г.). «Терапевтические бактерии для борьбы с раком: текущие достижения, проблемы и возможности» . Раковая медицина . 8 (6): 3167–3181. дои : 10.1002/cam4.2148 . ISSN   2045-7634 . ПМЦ   6558487 . ПМИД   30950210 .
  22. ^ Сон, Шию; Вуай, Миза С.; Чжун, Минтао (15 марта 2018 г.). «Роль бактерий в терапии рака – враги в прошлом, но союзники в настоящем» . Инфекционные агенты и рак . 13 (1): 9. дои : 10.1186/s13027-018-0180-y . ISSN   1750-9378 . ПМК   5856380 . ПМИД   29568324 .
Arc.Ask3.Ru: конец переведенного документа.
Arc.Ask3.Ru
Номер скриншота №: 4375f897e943e024037881c18edbe374__1723880460
URL1:https://arc.ask3.ru/arc/aa/43/74/4375f897e943e024037881c18edbe374.html
Заголовок, (Title) документа по адресу, URL1:
Living medicine - Wikipedia
Данный printscreen веб страницы (снимок веб страницы, скриншот веб страницы), визуально-программная копия документа расположенного по адресу URL1 и сохраненная в файл, имеет: квалифицированную, усовершенствованную (подтверждены: метки времени, валидность сертификата), открепленную ЭЦП (приложена к данному файлу), что может быть использовано для подтверждения содержания и факта существования документа в этот момент времени. Права на данный скриншот принадлежат администрации Ask3.ru, использование в качестве доказательства только с письменного разрешения правообладателя скриншота. Администрация Ask3.ru не несет ответственности за информацию размещенную на данном скриншоте. Права на прочие зарегистрированные элементы любого права, изображенные на снимках принадлежат их владельцам. Качество перевода предоставляется как есть. Любые претензии, иски не могут быть предъявлены. Если вы не согласны с любым пунктом перечисленным выше, вы не можете использовать данный сайт и информация размещенную на нем (сайте/странице), немедленно покиньте данный сайт. В случае нарушения любого пункта перечисленного выше, штраф 55! (Пятьдесят пять факториал, Денежную единицу (имеющую самостоятельную стоимость) можете выбрать самостоятельно, выплаичвается товарами в течение 7 дней с момента нарушения.)