Биологическая терапия воспалительных заболеваний кишечника
Биологическая терапия, использование лекарств, называемых биофармацевтическими препаратами или биологическими препаратами, специально предназначенных для воздействия на иммунный или генетический медиатор заболевания, играет важную роль в лечении воспалительных заболеваний кишечника. [1] Даже при заболеваниях неизвестной причины были идентифицированы молекулы , которые участвуют в патологическом процессе и могут быть направлены на биологическую терапию. Многие из этих молекул, которые в основном представляют собой цитокины , непосредственно участвуют в работе иммунной системы . Биологическая терапия нашла свою нишу в лечении рака . [2] [3] аутоиммунные заболевания , [4] и заболевания неизвестной причины, симптомы которых обусловлены иммунными механизмами. [5] [6]
Воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), совокупность системных заболеваний, сопровождающихся воспалением желудочно -кишечного тракта . [7] включает два (или три) заболевания неизвестной этиологии: язвенный колит , поражающий только толстую кишку ; болезнь Крона , которая может поражать весь желудочно-кишечный тракт ; и неопределенный колит , который представляет собой воспаление толстой кишки с элементами как болезни Крона, так и язвенного колита. [8]
Хотя причины этих заболеваний неизвестны, были предложены генетические, экологические, иммунные и другие механизмы. Из них иммунная система играет большую роль в развитии симптомов. [8] Учитывая это, для лечения этих заболеваний были разработаны различные биологические методы лечения (такие как ингибиторы TNF и антагонисты интерлейкина). Хотя использование антител для лечения заболеваний можно отнести к 1800-м годам, биологическая терапия в том виде, в котором мы ее знаем сегодня, является относительно новой концепцией лечения воспалительных заболеваний кишечника. [9] Предыдущие варианты лечения имели много недостатков, а внедрение биологической терапии изменило подходы врачей к лечению болезни Крона и язвенного колита. [5] [6] Несмотря на это, биологическая терапия по-прежнему имеет свои недостатки, такие как высокая стоимость и риск побочных эффектов. Для решения этих проблем проводится множество исследований в таких областях, как биосимиляры и пероральная доставка. [10] [11]
История
[ редактировать ]Использование антител для лечения заболеваний можно проследить еще в конце 1800-х годов, когда появился дифтерийный антитоксин для лечения дифтерии . Лишь в 1900-х годах новый класс лекарств природного происхождения, таких как сыворотки , вакцины и антитоксины , стал называться биологическими препаратами. С тех пор определения биологических препаратов и биологической терапии сильно изменились. Развитие технологии рекомбинантной ДНК в 1970-х годах сформировало современное понимание того, что представляет собой биологическая терапия, которая часто не включает традиционные биологические вещества, такие как вакцины. Сегодня биологическая терапия чаще всего подразумевает использование белков , таких как моноклональные антитела , для регулирования иммунной системы при лечении заболеваний. [9]
В 1975 году Жорж Кёлер и Сезар Мильштейн создали первые моноклональные антитела, используя собственную гибридомную технологию . [12] Они начали разработку моноклональных антител и получили за свою работу Нобелевскую премию по медицине в 1984 году. [13] Вскоре после этого в 1986 году муромонаб-CD3 стал первым полностью лицензированным моноклональным антителом для его использования при лечении отторжения трансплантата почки. [14] одобрило более 70 моноклональных антител С тех пор FDA . [15]
Достижения биологической терапии существенно изменили подходы к лечению ВЗК. У пациентов с болезнью Крона и язвенным колитом наблюдается повышение уровня провоспалительных цитокинов , таких как IL-1 , IL-6 , IL-8 , IL-23 и TNF . [10] моноклональное антитело под названием инфликсимаб В 1988 году в Медицинской школе Нью-Йоркского университета было обнаружено . Инфликсимаб действует путем связывания с ФНО, останавливая его воспалительные эффекты. Первоначально он использовался для лечения болезни Крона и стал первым ингибитором ФНО , одобренным FDA в 1998 году. [16] Инфликсимаб, а также другие ингибиторы ФНО, такие как адалимумаб , цертолизумаб и голимумаб, в настоящее время являются наиболее распространенными биологическими препаратами, используемыми при лечении как болезни Крона, так и язвенного колита. Другими основными категориями биологических препаратов, которые лечат ВЗК, являются антагонисты рецепторов интегрина , такие как ведолизумаб и натализумаб , и интерлейкина, антагонисты такие как устекинумаб . [11]
Обоснование биологической терапии
[ редактировать ]
До разработки биологической терапии как метода лечения ВЗК другие препараты, модулирующие иммунную систему, в том числе 5-аминосалицилаты , стероиды , азатиоприн и другие иммунодепрессанты . в лечении в основном использовались [7] Кортикостероиды эффективны для достижения клинической ремиссии у пациентов с активным воспалительным заболеванием кишечника, но их нельзя использовать в течение длительного времени из-за риска развития стероидной зависимости и серьезных побочных эффектов. [17] Другие препараты, такие как 5-аминосалицилаты и азатиоприн, часто используются для снижения использования стероидов при сохранении ремиссии, но их фактическое влияние на состояние заболевания и необходимость хирургического вмешательства остается неизвестным. [17] Пациентов с болезнью Крона, у которых развились осложнения, включая свищи (= аномальные соединения с кишечником), лечили хирургическим путем. [18] Пациентов с язвенным колитом, не реагирующих на лекарства, по-прежнему лечат колэктомией (= удалением толстой кишки ).
Однако фундаментальные научные исследования показали, что уровень многих цитокинов повышается как при болезни Крона, так и при язвенном колите. [19] Цитокины болезни Крона относятся к цитокинам типа 1 ( Th1 ), которые включают TNF-α , интерлейкин -2 и интерферон γ. [20] Язвенный колит был менее убедительно связан с выработкой цитокинов Th2 . [21]
Биологическая терапия, ингибирующая TNF, первоначально использовалась у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, которые не реагировали на традиционную терапию. [17] Они оказались очень эффективными у некоторых пациентов, смещая цели лечения от простого улучшения симптомов к фактическому изменению течения заболевания путем устранения воспаления слизистой оболочки и предотвращения долгосрочных осложнений и хирургического вмешательства. [22] Хотя у некоторых пациентов наблюдается сильный первоначальный ответ, биологическая терапия также имеет свои недостатки, и до сих пор ведутся споры о том, какая стратегия лечения является наиболее эффективной. [17]
Ингибиторы ФНО
[ редактировать ]
Ингибиторы ФНО обычно являются первым препаратом, назначаемым пациенту, когда он начинает биологическую терапию. У них самая обширная история клинических данных, поскольку они доступны дольше всего, являются наиболее доступными и зачастую наименее дорогими. Первоначально считалось, что ингибиторы TNF инактивируют провоспалительный цитокин путем прямой нейтрализации, однако передача сигналов TNF представляет собой очень сложный процесс. Многие недавние исследования показывают, что ингибиторы ФНО могут действовать по более сложному механизму, чем простая блокада. Все они вводятся системно либо подкожно , либо внутривенно . [23]
Инфликсимаб
[ редактировать ]Моноклональное антитело инфликсимаб представляет собой химерное мышино-человеческое антитело к TNF-α. FDA одобрило его в 1998 году, что сделало его первым одобренным ингибитором ФНО. Инфликсимаб продемонстрировал значительный успех в лечении как болезни Крона, так и язвенного колита, но он также одобрен для лечения ревматоидного артрита , анкилозирующего спондилита , псориатического артрита и бляшечного псориаза . [11]
Адалимумаб
[ редактировать ]Адалимумаб был одобрен FDA в 2002 году, став первым одобренным полностью человеческим моноклональным антителом. Первоначально его использовали для лечения ревматоидного артрита, но теперь его также применяют у пациентов с болезнью Крона средней и тяжелой степени и язвенным колитом, которые плохо реагируют на традиционное лечение. [11] Адалимумаб показал эффективность у пациентов с болезнью Крона, но меньшую, чем у инфликсимаба. [24] Это был самый продаваемый препарат в 2017 году, объем продаж которого превысил 18 миллиардов долларов. [25]
Цертолизумаб пегол
[ редактировать ]Цертолизумаб пегол представляет собой рекомбинантный антигенсвязывающий фрагмент антитела, прикрепленный к полиэтиленгликолю массой 40 кДа . [11] Добавление полиэтиленгликоля или ПЭГилирование увеличивает биодоступность , стабильность препарата и период полувыведения из плазмы. [26] В одном крупном исследовании было обнаружено, что он эффективнее плацебо в течение 10 недель при лечении болезни Крона от умеренной до тяжелой степени. [27] Он не используется при лечении язвенного колита, но применяется при лечении ревматоидного артрита, активной псориатической артропатии и анкилозирующего спондилита. [11]
Голимумаб
[ редактировать ]Голимумаб — это полностью человеческое моноклональное антитело IgG1, которое впервые было одобрено FDA в 2009 году для лечения ревматоидного артрита. С тех пор он был одобрен для лечения псориатического артрита, анкилозирующего спондилита и язвенного колита средней и тяжелой степени активности. [11]
Антагонисты рецепторов интегрина
[ редактировать ]Антагонисты рецепторов интегрина отличаются от ингибиторов ФНО, поскольку они блокируют трансмембранные рецепторы, называемые интегринами, а не цитокины, такие как ФНО. Интегрины опосредуют адгезию, передачу сигналов и миграцию во многих различных типах клеток. В активные периоды заболевания молекулы клеточной адгезии на эндотелии сосудов увеличиваются в ответ на различные провоспалительные цитокины. Интегрин альфа-4 воспалительных клеток взаимодействует с этими молекулами адгезии, обеспечивая миграцию. Антагонисты рецепторов интегрина блокируют взаимодействие и предотвращают миграцию воспалительных клеток к местам заболевания. [23]
Натализумаб
[ редактировать ]Натализумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG4 , которое ингибирует интегрин альфа-4. Это был первый антагонист рецепторов интегрина, получивший одобрение FDA в 2004 году для лечения болезни Крона. [11] Он также был одобрен для лечения рассеянного склероза , но были опасения из-за сообщений о прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. [23]
Ведолизумаб
[ редактировать ]Ведолизумаб очень похож на натализумаб тем, что он представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG, но ведолизумаб представляет собой IgG1, который специфически блокирует интегрин альфа-4-бета-7 , который локализуется преимущественно в клетках желудочно-кишечного тракта. Его рекламируют как специфичный для кишечника из-за локализации интегрина альфа-4-бета-7 в желудочно-кишечном тракте, и он является первым биологическим препаратом, созданным специально для лечения воспалительных заболеваний кишечника. [23]
Антагонисты интерлейкина
[ редактировать ]Интерлейкины — это цитокины, которые играют важную роль в иммунной системе. IL-12 и IL-23 помогают активировать и дифференцировать естественные клетки-киллеры и CD4+ Т-лимфоциты , которые способствуют воспалению. Антагонисты интерлейкина, самый последний класс биологических препаратов, доступных для использования при воспалительных заболеваниях кишечника, ингибируют действие IL-12 и IL-23 путем связывания с субъединицей белка p40 , которая обнаружена в обоих этих цитокинах. [23]
Сустекинумаб
[ редактировать ]Устекинумаб был одобрен FDA в 2009 году для лечения бляшечного псориаза, что сделало его первым и пока единственным одобренным антагонистом интерлейкина. Он также используется для лечения болезни Крона и псориатического артрита. Исследования показывают, что блокирование IL-23, а не IL-12, оказывает наибольшее влияние на терапевтический эффект устекинумаба. [23]
Биоаналоги
[ редактировать ]Когда срок действия патента на лекарство заканчивается, генерическая обычно изготавливается версия. С помощью обычных низкомолекулярных лекарств можно создать дженерик, который точно такой же, как оригинал, поскольку низкомолекулярные лекарства можно охарактеризовать до одного атома. Однако структура биологических препаратов гораздо сложнее и не может быть полностью охарактеризована с помощью современных аналитических методов. [11] Кроме того, процесс производства биологических препаратов на основе клеток приводит к неопределимым посттрансляционным модификациям . Таким образом, невозможно доказать, являются ли два биологических препарата одинаковыми во всех аспектах. [23] Не существует генерических версий биологических препаратов. Вместо них есть биоаналоги . Биоаналоги определяются FDA как «биологический продукт, который очень похож на существующий референтный продукт, одобренный FDA, и не имеет клинически значимых отличий от него». [28] В настоящее время единственными двумя биологическими препаратами для лечения ВЗК, биоаналоги которых одобрены, являются адалимумаб и инфликсимаб. [11]
Побочные эффекты и проблемы
[ редактировать ]Известно, что биологические препараты иногда вызывают серьезные побочные эффекты. В настоящее время биологические препараты доставляются только системно. Их нельзя вводить перорально, поскольку в суровых условиях желудочно-кишечного тракта лекарство разрушается до того, как оно достигнет пораженной ткани. Поскольку системное введение приводит к блокированию одного и того же пути как в здоровых, так и в больных тканях, фармакология преувеличена, что приводит ко многим побочным эффектам, таким как лимфома, инфекции, застойная сердечная недостаточность, демиелинизирующие заболевания, волчаночноподобный синдром, реакции в месте инъекции и дополнительные системные системные реакции. побочные эффекты. [10]
Пациенты часто ждут, пока другие варианты лечения не помогут начать биологическую терапию, поскольку биологические препараты чрезвычайно дороги. Одно исследование показало, что в США средняя годовая стоимость биологической терапии воспалительных заболеваний кишечника составляет около 36 000 долларов. [29] Лечение воспалительных заболеваний кишечника, прямые затраты которого оцениваются в 5,9 миллиарда долларов в год, представляет собой значительное экономическое бремя для системы здравоохранения. В последнее время стоимость первичного лечения сместилась с госпитализации на лекарства. Этот сдвиг обусловлен ростом использования этих дорогих биологических препаратов, а также их способностью снижать потребность в госпитализации. [10]
Со временем пациенты могут потерять реакцию на биологические препараты даже после первоначального положительного ответа. Поскольку биологические препараты являются чужеродными для организма веществами, они могут вызвать иммунологическую реакцию, вызывающую выработку антител к лекарствам . Антитела к лекарствам могут вызывать негативные побочные эффекты, ускорять скорость выведения лекарства и снижать терапевтический эффект биологического препарата. [23] В клинической практике менее 50% пациентов, у которых наблюдался первоначальный положительный ответ на биологическую терапию, через год достигли ремиссии. [10] Выработку антилекарственных антител можно снизить, ограничив периоды отсутствия биологических препаратов в организме и принимая в сочетании с другими иммунодепрессантами (такими как тиопурины или метотрексат ). [23]
Исследовать
[ редактировать ]Разрабатываются новые биологические методы лечения, нацеленные как на существующие клеточные мишени (включая IL-12 и IL-23), так и на новые клеточные мишени. Бразикумаб и рисанкизумаб являются специфическими антагонистами IL-23, в отличие от устекинумаба, который нацелен как на IL-12, так и на IL-23, который показал эффективность во 2-й фазе исследований при болезни Крона. Этролизумаб — антагонист рецепторов интегрина, нацеленный на интегрины бета-7. Этролизумаб также продемонстрировал эффективность во второй фазе исследований. Есть надежда, что этролизумаб сможет продемонстрировать эффективность, аналогичную натализумабу, избегая при этом специфической клеточной мишени, которая, как полагают, вызывает случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии. [23]
Другая область исследований сосредоточена на персонализации биологической терапии. Идея состоит в том, чтобы использовать биохимический или генетический профиль конкретного пациента, чтобы предсказать, как пациент отреагирует на биологическую терапию. Эта информация может помочь определить, какой класс биологических препаратов использовать в первую очередь. Персонализированная медицина уже применяется на практике в сфере онкологии. [23]
Проводится множество исследований по разработке биологического препарата, который можно будет вводить перорально, чтобы устранить многие недостатки, связанные с системным введением. По общему мнению в этой области, пероральная доставка биологических препаратов непосредственно в больную ткань может значительно снизить побочные эффекты, выработку антилекарственных антител и стоимость лечения. [10]
См. также
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Старен Э.Д., Эсснер Р., Эконому Дж.С. (1989). «Обзор модификаторов биологического ответа». Семинары по хирургической онкологии . 5 (6): 379–84. дои : 10.1002/ssu.2980050603 . ПМИД 2480627 .
- ^ Талпаз М., Кантарджян Х., МакКреди К., Трухильо Дж., Китинг М., Гаттерман Ю. (февраль 1987 г.). «Терапия хронического миелогенного лейкоза» . Рак . 59 (3 приложения): 664–7. doi : 10.1002/1097-0142(19870201)59:3+<664::AID-CNCR2820591316>3.0.CO;2-Y . ПМИД 10822467 . S2CID 29012197 .
- ^ Калински П., Мапара М.Ю. (июнь 2006 г.). «9-е ежегодное собрание Регионального онкологического консорциума по биологической терапии рака. 16-18 февраля 2006 г., Конференц-центр UPMC Herberman, Питтсбург, Пенсильвания, США». Экспертное мнение о биологической терапии . 6 (6): 631–3. дои : 10.1517/14712598.6.6.631 . ПМИД 16706609 . S2CID 33990836 .
- ^ Вайнблатт М.Э., Кремер Дж.М., Банкхерст А.Д., Булпитт К.Дж., Флейшманн Р.М., Фокс Р.И., Джексон К.Г., Ланге М., Бердж DJ (январь 1999 г.). «Испытание этанерцепта, рекомбинантного рецептора фактора некроза опухоли: слитого белка Fc, у пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат» . Медицинский журнал Новой Англии . 340 (4): 253–9. дои : 10.1056/NEJM199901283400401 . ПМИД 9920948 .
- ^ Jump up to: а б Ханауэр С.Б., Фиган Б.Г., Лихтенштейн Г.Р., Майер Л.Ф. , Шрайбер С., Коломбель Дж.Ф., Рахмилевиц Д., Вольф Д.К., Олсон А., Бао В., Рутгертс П. (май 2002 г.). «Поддерживающая инфликсимаб при болезни Крона: рандомизированное исследование ACCENT I». Ланцет . 359 (9317): 1541–9. дои : 10.1016/S0140-6736(02)08512-4 . ПМИД 12047962 . S2CID 1905194 .
- ^ Jump up to: а б Рутгертс П., Сэндборн В.Дж., Фиган Б.Г., Райниш В., Олсон А., Йоханнс Дж., Трэверс С., Рахмилевиц Д., Ханауэр С.Б., Лихтенштейн Г.Р., де Вильерс В.Дж., Настоящее Д., Сэндс Б.Е., Коломбель Дж.Ф. (декабрь 2005 г.). «Инфликсимаб для индукционной и поддерживающей терапии язвенного колита» . Медицинский журнал Новой Англии . 353 (23): 2462–76. doi : 10.1056/NEJMoa050516 . ПМИД 16339095 .
- ^ Jump up to: а б Ханауэр С.Б. (март 1996 г.). «Воспалительное заболевание кишечника». Медицинский журнал Новой Англии . 334 (13): 841–8. дои : 10.1056/NEJM199603283341307 . ПМИД 8596552 .
- ^ Jump up to: а б Подольский Д.К. (август 2002 г.). «Воспалительное заболевание кишечника» . Медицинский журнал Новой Англии . 347 (6): 417–29. дои : 10.1056/NEJMra020831 . ПМИД 12167685 .
- ^ Jump up to: а б фон Шверин, Александр (2013). Биологические препараты, история агентов, созданных из живых организмов в двадцатом веке . Лондон WC1A 2-й: Пикеринг и Чатто. стр. 3–19. ISBN 9781848934306 .
{{cite book}}: CS1 maint: местоположение ( ссылка ) - ^ Jump up to: а б с д и ж Смайт МЛ (2017). «Пептиды для перорального применения для лечения воспалительных заболеваний кишечника». Комплексная медицинская химия III . Эльзевир. стр. 157–170. дои : 10.1016/b978-0-12-409547-2.12417-5 . ISBN 9780128032015 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж Равла П., Сункара Т., Радж Дж. П. (2018). «Роль биологических препаратов и биоаналогов при воспалительных заболеваниях кишечника: современные тенденции и перспективы на будущее» . Журнал исследований воспаления . 11 : 215–226. дои : 10.2147/jir.s165330 . ПМЦ 5961645 . ПМИД 29844695 .
- ^ Кёлер Г., Мильштейн С. (август 1975 г.). «Непрерывные культуры слитых клеток, секретирующих антитела заданной специфичности». Природа . 256 (5517): 495–7. Бибкод : 1975Natur.256..495K . дои : 10.1038/256495a0 . ПМИД 1172191 . S2CID 4161444 .
- ^ Джонстон С.Л. (январь 2007 г.). «Биологическая терапия: что и когда?» . Журнал клинической патологии . 60 (1): 8–17. дои : 10.1136/jcp.2005.032300 . ПМК 1860592 . ПМИД 17213345 .
- ^ Лю Дж. К. (декабрь 2014 г.). «История разработки моноклональных антител – прогресс, оставшиеся проблемы и будущие инновации» . Анналы медицины и хирургии . 3 (4): 113–6. дои : 10.1016/j.amsu.2014.09.001 . ПМЦ 4284445 . ПМИД 25568796 .
- ^ «Моноклональные антитела, одобренные EMA и FDA для терапевтического использования – ACTIP» . www.actip.org . Архивировано из оригинала 20 декабря 2020 г. Проверено 24 октября 2018 г.
- ^ Равла П., Сункара Т., Радж Дж. П. (май 2018 г.). «Роль биологических препаратов и биоаналогов при воспалительных заболеваниях кишечника: современные тенденции и перспективы на будущее» . Журнал исследований воспаления . 11 : 215–226. дои : 10.2147/jir.s165330 . ПМЦ 5961645 . ПМИД 29844695 .
- ^ Jump up to: а б с д Янаи Х., Ханауэр С.Б. (апрель 2011 г.). «Оценка ответа и потери ответа на биологическую терапию при ВЗК». Американский журнал гастроэнтерологии . 106 (4): 685–98. дои : 10.1038/ajg.2011.103 . ПМИД 21427713 . S2CID 31097857 .
- ^ Уильямс Дж. А. (сентябрь 1971 г.). «Место операции при болезни Крона» . Гут . 12 (9): 739–49. дои : 10.1136/gut.12.9.739 . ПМЦ 1411802 . ПМИД 4938523 .
- ^ Паллоне Ф., Монтелеоне Дж. (1996). «Регуляторные цитокины при воспалительных заболеваниях кишечника». Алиментарная фармакология и терапия . 10 (Приложение 2): 75–9, обсуждение 80. doi : 10.1046/j.1365-2036.1996.22164024.x . ПМИД 8899105 . S2CID 31740275 .
- ^ Романьяни С. (ноябрь 1999 г.). «Th1/Th2-клетки». Воспалительные заболевания кишечника . 5 (4): 285–94. дои : 10.1002/ibd.3780050410 . ПМИД 10579123 .
- ^ Иноуэ С., Мацумото Т., Иида М., Мизуно М., Куроки Ф., Хошика К., Симидзу М. (сентябрь 1999 г.). «Характеристика экспрессии цитокинов в слизистой оболочке прямой кишки при язвенном колите: корреляция с активностью заболевания». Американский журнал гастроэнтерологии . 94 (9): 2441–6. дои : 10.1111/j.1572-0241.1999.01372.x . ПМИД 10484006 . S2CID 23785163 .
- ^ Мосс AC (февраль 2015 г.). «Оптимизация применения биологической терапии у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника» . Отчет гастроэнтеролога . 3 (1): 63–8. дои : 10.1093/гастро/gou087 . ПМК 4324872 . ПМИД 25567472 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Парамсоти С., Розенштейн А.К., Механдру С., Коломбель Дж.Ф. (июнь 2018 г.). «Современное состояние биологической терапии и новые малые молекулы при воспалительных заболеваниях кишечника» . Иммунология слизистой оболочки . 11 (6): 1558–1570. дои : 10.1038/s41385-018-0050-3 . ПМК 6279599 . ПМИД 29907872 .
- ^ Ханауэр С.Б., Сандборн В.Дж., Рутгертс П., Федорак Р.Н., Лукас М., Макинтош Д., Панакчионе Р., Вольф Д., Поллак П. (февраль 2006 г.). «Человеческие моноклональные антитела против фактора некроза опухоли (адалимумаб) при болезни Крона: исследование CLASSIC-I» . Гастроэнтерология . 130 (2): 323–33, викторина 591. doi : 10.1053/j.gastro.2005.11.030 . ПМИД 16472588 .
- ^ Филиппидис, Алекс (12 марта 2018 г.). «Топ-15 самых продаваемых лекарств 2017 года» . GEN – Новости генной инженерии и биотехнологии . Проверено 15 ноября 2018 г.
- ^ Веронезе FM, Меро А (2008). «Влияние ПЭГилирования на биологическую терапию». Биопрепараты . 22 (5): 315–29. дои : 10.2165/00063030-200822050-00004 . ПМИД 18778113 . S2CID 23901382 .
- ^ Шрайбер С., Рутгертс П., Федорак Р.Н., Халик-Кареми М., Камм М.А., Бойвин М., Бернштейн К.Н., Стаун М., Томсен О.О., Иннес А. (сентябрь 2005 г.). «Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование цертолизумаба пегола (CDP870) для лечения болезни Крона». Гастроэнтерология . 129 (3): 807–18. дои : 10.1053/j.gastro.2005.06.064 . ПМИД 16143120 .
- ^ Исследования, Центр оценки лекарств и. «Биосимиляры – биоподобные и взаимозаменяемые продукты» . www.fda.gov . Проверено 29 ноября 2018 г.
- ^ Ю Х., МакИсаак Д., Вонг Дж.Дж., Селлерс З.М., Рен А.А., Бенсен Р., Кин С., Парк К.Т. (февраль 2018 г.). «Доля рынка и стоимость биологических методов лечения воспалительных заболеваний кишечника в США» . Алиментарная фармакология и терапия . 47 (3): 364–370. дои : 10.1111/кв.14430 . ПМК 5760274 . ПМИД 29164650 .