Пенетрантность
Пенетрантность в генетике — это доля особей, несущих определенный вариант (или аллель ) гена ( генотип ) , который также выражает связанный признак ( фенотип ). В медицинской генетике пенетрантность мутации, , заболевание вызывающей — это доля людей с мутацией, у которых проявляются клинические симптомы , среди всех людей с такой мутацией. [ 1 ] Например: если мутация в гене, ответственном за определенное аутосомно-доминантное заболевание, имеет пенетрантность 95%, то у 95% людей с мутацией разовьется заболевание, проявив его фенотип, тогда как у 5% - нет.
Пенетрантность относится только к тому, проявляет ли человек с определенным генотипом какие-либо фенотипические признаки или симптомы, и ее не следует путать с переменной экспрессивностью, которая показывает, в какой степени или степени проявляются симптомы указанного заболевания (выражение фенотипического признака). Это означает, что даже если одна и та же мутация, вызывающая заболевание, затрагивает отдельных людей, экспрессивность будет разной. [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ]
Степени пенетрантности
[ редактировать ]Полная пенетрантность
[ редактировать ]Если 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют соответствующий признак, говорят, что генотип демонстрирует полную пенетрантность. [ 1 ] Нейрофиброматоз типа 1 (NF1) является аутосомно-доминантным заболеванием, которое демонстрирует полную пенетрантность, следовательно, у каждого, кто унаследует болезнетворный вариант этого гена, будут развиваться симптомы NF1 в той или иной степени. [ 4 ]
Пониженная пенетрантность
[ редактировать ]Пенетрантность считается сниженной, если менее 100% людей, несущих определенный генотип, проявляют ассоциированные черты, и это, вероятно, вызвано сочетанием генетических факторов, факторов окружающей среды и образа жизни. [ 1 ] [ 3 ] BRCA1 является примером генотипа с пониженной пенетрантностью. По оценкам, к 70 годам пенетрантность мутации в раке молочной железы у женщин составляет около 65%. Это означает, что около 65% женщин, несущих этот ген, заболеют раком молочной железы к тому времени, когда им исполнится 70 лет. [ 5 ]
- Непенетрантность: считается , что в категории пониженной пенетрантности люди, несущие мутацию без каких-либо признаков или симптомов, имеют непенетрантный генотип. Таким образом, в приведенном выше примере BRCA1 оставшиеся 35%, у которых никогда не развивается рак молочной железы, являются носителями мутации, но она не является проникающей. Это может привести к тому, что здоровые, незатронутые родители передадут мутацию будущим поколениям, которые могут быть затронуты. [ 6 ]
Факторы, влияющие на пенетрантность
[ редактировать ]С пенетрантностью связаны многие факторы, такие как возраст, пол, окружающая среда, эпигенетические модификаторы и гены-модификаторы. Эти факторы могут помочь объяснить, почему у некоторых людей с определенным генотипом проявляются симптомы или признаки заболевания, а у других — нет. [ 1 ] [ 3 ]
Возрастная пенетрантность
[ редактировать ]Если клинические признаки, связанные с конкретным генотипом, появляются чаще с возрастом, говорят, что пенетрантность зависит от возраста. Некоторые заболевания являются непенетрантными до определенного возраста, а затем пенетрантность начинает резко увеличиваться, в то время как другие демонстрируют низкую пенетрантность в раннем возрасте и продолжают увеличиваться со временем. По этой причине многие заболевания имеют разную предполагаемую пенетрантность в зависимости от возраста. [ 1 ]
Расширение специфического гексануклеотидного повтора в гене C9orf72 , которое, как считается, является основной причиной развития бокового амиотрофического склероза (АЛС) и лобно-височной деменции (ЛВД), является примером генотипа с возрастной пенетрантностью. Генотип считается непроницаемым до 35 лет, 50% пенетрантным к 60 годам и почти полностью пенетрантным к 80 годам. [ 1 ] [ 7 ]
Пенетрантность, связанная с полом
[ редактировать ]
Для некоторых мутаций фенотип чаще присутствует у одного пола , а в редких случаях мутации оказываются совершенно непроникающими у определенного пола. Это называется пенетрантностью, связанной с полом, или пенетрантностью, зависящей от пола, и может быть результатом аллельной изменчивости, нарушений, при которых проявление заболевания ограничивается органами, обнаруженными только у одного пола, такими как семенники или яичники, или генами, чувствительными к половым стероидам. . [ 1 ] [ 3 ] [ 9 ] Рак молочной железы, вызванный мутацией BRCA2, является примером заболевания с гендерной пенетрантностью. Установлено, что пенетрантность у женщин намного выше, чем у мужчин. По оценкам, к 70 годам около 86% женщин по сравнению с 6% мужчин с той же мутацией заболевают раком молочной железы. [ 9 ]
В тех случаях, когда клинические симптомы или фенотип, связанные с генетической мутацией, присутствуют только у представителей одного пола, говорят, что заболевание ограничено полом. Семейное преждевременное половое созревание, ограниченное мужчинами (FMPP), вызванное мутацией гена LHCGR, является примером пенетранта только генотипа у мужчин. Это означает, что у мужчин с этим конкретным генотипом наблюдаются симптомы заболевания, в то время как тот же генотип не проникает у женщин. [ 3 ] [ 9 ] [ 10 ]
Генетические модификаторы
[ редактировать ]Генетические модификаторы — это генетические варианты или мутации, способные модифицировать фенотипический результат первичного варианта, вызывающего заболевание, не вызывая сами заболевания. [ 11 ] Например, при заболеваниях с одним геном есть один ген, основной ответственный за развитие заболевания, но гены-модификаторы, наследуемые отдельно, могут влиять на фенотип. Это означает, что наличие мутации, расположенной в локусе, отличном от локуса с мутацией, вызывающей заболевание, может либо препятствовать проявлению фенотипа, либо изменять эффекты мутации и тем самым влиять на пенетрантность. [ 1 ] [ 3 ]
Модификаторы окружающей среды
[ редактировать ]Воздействие факторов окружающей среды и образа жизни, таких как химические вещества , диета , употребление алкоголя , наркотиков и стресс, являются одними из факторов, которые могут влиять на пенетрантность заболевания. [ 1 ] [ 12 ] Например, в нескольких исследованиях мутаций BRCA1 и BRCA2, связанных с повышенным риском рака груди и яичников у женщин, изучались связи с факторами окружающей среды и поведения, такими как беременность в анамнезе , грудное вскармливание , курение , диета и т. д. [ 13 ]
Эпигенетическая регуляция
[ редактировать ]
Иногда генетические изменения, которые могут вызвать генетические заболевания и фенотипические признаки, происходят не из-за изменений, связанных непосредственно с последовательностью ДНК , а из-за эпигенетических изменений, таких как метилирование ДНК или модификации гистонов . Таким образом, эпигенетические различия могут быть одним из факторов, способствующих снижению пенетрантности. [ 1 ] [ 6 ] [ 14 ] Исследование, проведенное на паре генетически идентичных монозиготных близнецов , где у одного из близнецов был диагностирован лейкоз , а затем рак щитовидной железы, в то время как у другого не было зарегистрированных заболеваний, показало, что у пораженного близнеца повышен уровень метилирования гена BRCA 1. Исследование пришло к выводу, что в семье не было известного синдрома репарации ДНК или каких-либо других наследственных заболеваний в последних четырех поколениях, а также не было обнаружено никаких генетических различий между изучаемой парой монозиготных близнецов в регуляторной области BRCA1. Это указывает на то, что эпигенетические изменения, вызванные факторами окружающей среды или поведенческими факторами, сыграли ключевую роль в причине гиперметилирования промотора гена BRCA1 у пораженного близнеца, что и вызвало рак. [ 15 ]
Определение пенетрантности
[ редактировать ]Оценить пенетрантность конкретного генотипа может быть сложно из-за всех влияющих факторов. В дополнение к факторам, упомянутым выше, есть несколько других факторов, которые необходимо учитывать при определении пенетрантности:
Предвзятость в установлении
[ редактировать ]пенетрантности На оценки может повлиять систематическая ошибка , если выборка не является систематической. [ 16 ] Традиционно для определения пенетрантности использовался фенотипический подход, ориентированный на людей с данным заболеванием и членов их семей. Однако может быть трудно перенести эти оценки на население в целом, поскольку члены семьи могут иметь общие другие генетические факторы и/или факторы окружающей среды, которые могут влиять на проявление указанного заболевания, что приводит к систематической ошибке в оценке и завышенной оценке пенетрантности. Крупномасштабные популяционные исследования, в которых используются как генетическое секвенирование , так и данные фенотипа больших групп людей, представляют собой другой метод определения пенетрантности. Этот метод обеспечивает меньшую погрешность в сторону повышения по сравнению с семейными исследованиями и тем точнее, чем больше выборочная совокупность. Эти исследования могут содержать предвзятость в отношении здоровых участников, что может привести к более низким оценкам пенетрантности. [ 16 ] [ 17 ] [ 18 ]
Фенокопии
[ редактировать ]Генотип с полной пенетрантностью всегда будет отображать клинические фенотипические признаки, связанные с его мутацией (принимая во внимание экспрессивность), но признаки или симптомы, проявляемые конкретным затронутым индивидуумом, часто могут быть похожи на другие несвязанные фенотипические признаки. Принимая во внимание эффект, который оказывают модификаторы окружающей среды или поведения, а также то, как они могут повлиять на причину мутации или эпигенетического изменения, теперь у нас есть причина того, как разные пути приводят к одному и тому же фенотипическому проявлению. Когда можно наблюдать сходные фенотипы, но по разным причинам, это называется фенокопией . Фенокопии – это когда модификаторы окружающей среды и/или поведения вызывают заболевание, имитирующее фенотип генетического наследственного заболевания. Из-за фенокопий определение степени пенетрантности генетического заболевания требует полного знания лиц, принимавших участие в исследованиях, а также факторов, которые могли или не могли вызвать их заболевание. [ 6 ]
Например, новое исследование гипертрофической кардиомиопатии ( ГКМП ), основанное на методе сердечного магнитного резонанса (СМР), описывает, как различные генетические заболевания, демонстрирующие те же фенотипические признаки, что и ГКМП, на самом деле являются фенокопиями. Раньше все эти фенокопии диагностировались и лечились, поскольку считалось, что они происходят по одной и той же причине, но благодаря новым методам диагностики теперь их можно разделить и лечить более эффективно. [ 19 ]
Темы, еще не затронутые
[ редактировать ]Ссылки
[ редактировать ]- ^ Jump up to: а б с д и ж г час я дж к Купер, Дэвид Н.; Кравчак, Майкл; Полихронакос, Константин; Тайлер-Смит, Крис; Керер-Савацки, Хильдегард (1 октября 2013 г.). «Там, где генотип не предсказывает фенотип: к пониманию молекулярной основы пониженной пенетрантности при наследственных заболеваниях человека» . Генетика человека . 132 (10): 1077–1130. дои : 10.1007/s00439-013-1331-2 . ISSN 1432-1203 . ПМЦ 3778950 . ПМИД 23820649 .
- ^ Радж, Арджун; Рифкин, Скотт А.; Андерсен, Эрик; ван Ауденарден, Александр (18 февраля 2010 г.). «Вариабельность экспрессии генов лежит в основе неполной пенетрантности» . Природа . 463 (7283): 913–918. Бибкод : 2010Natur.463..913R . дои : 10.1038/nature08781 . ISSN 1476-4687 . ПМЦ 2836165 . ПМИД 20164922 .
- ^ Jump up to: а б с д и ж Злотогора, Жоэль (1 сентября 2003 г.). «Пенетрантность и экспрессивность в молекулярный век» . Генетика в медицине . 5 (5): 347–352. дои : 10.1097/01.GIM.0000086478.87623.69 . ISSN 1098-3600 . ПМИД 14501829 .
- ^ Пако, Лоуренс; Пеллетье, Валери; Чансаванг, Альбейн; Бриан-Суло, Одри; Бурин де Розье, Сирил; Кустье, Одри; Майяр, Теодора; Вокулер, Николя; Орхант, Люси; Барбанс, Сесиль; Лермин, Альбан; Хамзауи, Надим; Хаджадж, Джихад; Лорендо, Ингрид; Эль Хаттаби, Лейла (1 января 2023 г.). «Вклад полногеномного секвенирования в молекулярную диагностику мозаичной частичной делеции гена NF1 при нейрофиброматозе 1 типа» . Генетика человека . 142 (1): 1–9. дои : 10.1007/s00439-022-02476-3 . ISSN 1432-1203 . ПМИД 35941319 . S2CID 251445081 .
- ^ Чен, Джинбо; Бэ, Ынчан; Чжан, Линцзяо; Хьюз, Кевин; Пармиджани, Джованни; Браун, Даниэль; Реббек, Тимоти Р. (23 апреля 2020 г.). «Пенетрантность рака молочной железы и яичников у женщин, несущих мутацию BRCA1/2 и не использующих сальпингоофорэктомию, снижающую риск: обновленный метаанализ» . Спектр рака JNCI . 4 (4): pkaa029. doi : 10.1093/jncics/pkaa029 . ISSN 2515-5091 . ПМЦ 7353955 . ПМИД 32676552 .
- ^ Jump up to: а б с Корф, Брюс Р.; Сатиенкийканчай, Ачара (1 января 2009 г.), Робертсон, Дэвид; Уильямс, Гордон Х. (ред.), «Глава 19. Введение в генетику человека» , Clinical and Translational Science , Сан-Диего: Academic Press, стр. 265–287, doi : 10.1016/b978-0-12-373639-0.00019 -4 , ISBN 978-0-12-373639-0 , заархивировано из оригинала 17 февраля 2023 года , получено 13 февраля 2024 года.
- ^ Мерфи, Натали А.; Артур, Карисса С.; Тиенари, Пентти Дж.; Хоулден, Генри; Чио, Адриано; Трейнор, Брайан Дж. (18 мая 2017 г.). «Возрастная пенетрантность расширения повторов C9orf72» . Научные отчеты . 7 (1): 2116. Бибкод : 2017НатСР...7.2116М . дои : 10.1038/s41598-017-02364-1 . ISSN 2045-2322 . ПМЦ 5437033 . ПМИД 28522837 .
- ^ Петручелли, Нэнси; Дейли, Мэри Б.; Пал, Туя (1993), Адам, Маргарет П.; Фельдман, Джерри; Мирзаа, Гайда М.; Пагон, Роберта А. (ред.), «BRCA1- и BRCA2-ассоциированный наследственный рак груди и яичников» , GeneReviews® , Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл, PMID 20301425 , заархивировано из оригинала 8 марта 2021 г. , получено 15 февраля 2024 г.
- ^ Jump up to: а б с Келлнер, Кристина М.; Менсинк, Кара А.; Хайсмит, В. Эдвард (1 января 2018 г.), Коулман, Уильям Б.; Цонгалис, Грегори Дж. (ред.), «Глава 5 - Основные понятия молекулярной генетики человека» , Молекулярная патология (второе издание) , Academic Press, стр. 99–120, doi : 10.1016/b978-0-12-802761- 5.00005-5 , ISBN 978-0-12-802761-5 , получено 13 февраля 2024 г.
- ^ Гурнуркар, Шилпа; ДиЛилло, Эмили; Каракушанский, Маури (1 июня 2021 г.). «Случай семейного преждевременного полового созревания, ограниченного мужчинами, с новой мутацией» (PDF) . Журнал клинических исследований в детской эндокринологии . 13 (2): 239–244. doi : 10.4274/jcrpe.galenos.2020.2020.0067 . ISSN 1308-5727 . ПМЦ 8186329 . ПМИД 32757547 . Архивировано (PDF) из оригинала 27 февраля 2024 года . Проверено 15 февраля 2024 г.
- ^ Рахит, К.М. Тахсин Хасан; Тарайло-Граовац, Майя (25 февраля 2020 г.). «Генетические модификаторы и редкая менделевская болезнь» . Гены . 11 (3): 239. doi : 10.3390/genes11030239 . ISSN 2073-4425 . ПМК 7140819 . ПМИД 32106447 .
- ^ Кавалли, Джакомо; Херд, Эдит (24 июля 2019 г.). «Достижения эпигенетики связывают генетику с окружающей средой и болезнями» . Природа . 571 (7766): 489–499. Бибкод : 2019Natur.571..489C . дои : 10.1038/s41586-019-1411-0 . ISSN 1476-4687 . ПМИД 31341302 . Архивировано из оригинала 9 февраля 2024 года . Проверено 15 февраля 2024 г.
- ^ Триггвадоттир, Лауфей; Олафсдоттир, Элинборг Дж.; Гудлаугсдоттир, Зигфридур; Торлаций, Стейнунн; Йонассон, Джон Г.; Тулиний, Храфн; Эйфьорд, Йорунн Э. (1 октября 2003 г.). «Носители мутации BRCA2, репродуктивные факторы и риск рака молочной железы» . Исследование рака молочной железы . 5 (5): Р121-8. дои : 10.1186/bcr619 . ISSN 1465-542X . ПМК 314423 . ПМИД 12927042 .
- ^ Сафи-Стиблер, Софиан; Габори, Энн (1 января 2020 г.). «Эпигенетика и происхождение здоровья и болезней: родительская среда, передающая эпигеному сигналы, критические временные окна и формирование фенотипа взрослого человека» . Семинары по клеточной биологии и биологии развития . СИ: Динамика хроматина при регенерации. 97 : 172–180. дои : 10.1016/j.semcdb.2019.09.008 . ISSN 1084-9521 . ПМИД 31587964 . S2CID 203849316 .
- ^ Галецка, Данута; Хансманн, Тамара; Эль Хадж, Нади; Вайс, Ева; Ирмшер, Бенджамин; Людвиг, Марко; Шнайдер-Ретцке, Бриджит; Кольшмидт, Николай; Бейер, Вера; Барч, Оливер; Цехнер, Ульрих; Спикс, Клаудия; Хааф, Томас (1 января 2012 г.). «Монозиготные близнецы, дискордантные по конститутивному метилированию промотора BRCA1, детскому раку и вторичному раку» . Эпигенетика . 7 (1): 47–54. дои : 10.4161/epi.7.1.18814 . ISSN 1559-2294 . ПМК 3329502 . ПМИД 22207351 .
- ^ Jump up to: а б Спарго, Томас П.; Опи-Мартин, Сара; Боулз, Гарри; Льюис, Кэтрин М.; Якоангели, Альфредо; Аль-Чалаби, Аммар (15 декабря 2022 г.). «Расчет пенетрантности вариантов на основе семейного анамнеза заболеваний и среднего размера семьи в данных в масштабе населения» . Геномная медицина . 14 (1): 141. дои : 10.1186/s13073-022-01142-7 . ISSN 1756-994Х . ПМЦ 9753373 . ПМИД 36522764 .
- ^ Гудрич, Джулия К.; Сингер-Берк, Мориэль; Сын Рэйчел; Сведен, Эбигейл; Вуд, Джордан; Англия, Элейна; Коул, Джоан Б.; Вейсбурд, Бен; Уоттс, Ник; Колкинс, Лиз; Дорнбос, Питер; Кестерер, Райан; Заппала, Закари; Чжан, Хайчен; Мэлони, Кристин А. (9 июня 2021 г.). «Детерминанты пенетрантности и переменной экспрессивности в моногенных метаболических условиях в 77 184 экзомах» . Природные коммуникации . 12 (1): 3505. Бибкод : 2021NatCo..12.3505G . дои : 10.1038/s41467-021-23556-4 . ISSN 2041-1723 . ПМК 8190084 . ПМИД 34108472 .
- ^ Тернер, Хизер; Джексон, Ли (14 января 2020 г.). «Доказательства пенетрантности у пациентов без семейного анамнеза заболеваний: систематический обзор» . Европейский журнал генетики человека . 28 (5): 539–550. дои : 10.1038/s41431-019-0556-5 . ISSN 1476-5438 . ПМК 7170932 . ПМИД 31937893 .
- ^ Пьерони, Маурицио; Чиабатти, Микеле; Салетти, Элиза; Таванти, Валентина; Сантанджели, Паскуале; Мартинезе, Люсия; Лиистро, Франческо; Оливото, Якопо; Болоньезе, Леонардо (1 ноября 2022 г.). «За пределами саркомерной гипертрофической кардиомиопатии: как диагностировать фенокопии и управлять ими» . Текущие кардиологические отчеты . 24 (11): 1567–1585. дои : 10.1007/s11886-022-01778-2 . ISSN 1534-3170 . ПМИД 36053410 . S2CID 251982622 .