CXL 1020
CXL 1020 — экспериментальный препарат , который исследуется для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности . CXL 1020 действует как донор нитроксила ; нитроксил — это восстановленная протонированная версия оксида азота . [ 1 ] Нитроксил способен усиливать левого желудочка сократимость без увеличения частоты сердечных сокращений за счет изменения нормального кальция. 2+ циклическое движение по саркоплазматической сети [ 2 ] а также повышение чувствительности сердечных миофиламентов к Са 2+ . [ 3 ]
Острая декомпенсированная сердечная недостаточность
[ редактировать ]У пациентов с острой декомпенсированной сердечной недостаточностью наблюдается снижение систолической и/или диастолической функции левого желудочка. [ 4 ] Нарушение функции желудочков может быть следствием снижения Са саркоплазматического ретикулума. 2+ езда на велосипеде и соответствующее снижение сокращения кардиомиоцитов . [ 2 ] Снижение функционирования желудочков ограничивает способность желудочков наполняться кровью и перекачивать кровь к остальным частям тела.
Саркоплазматическая сеть Ca 2+ Велоспорт
[ редактировать ]Существует два механизма, с помощью которых CXL 1020 способен усиливать перемещение Ca. 2+ внутри и снаружи саркоплазматического ретикулума. СаАТФаза саркоплазматического ретикулума (SERCA) представляет собой энергозависимый ионный насос, обнаруженный в саркоплазматическом ретикулуме сердечных миоцитов, который отвечает за транспортировку кальция. 2+ внутри цитозоля обратно в просвет саркоплазматической сети. [ 2 ] Нитроксильная группа, поступившая от CXL 1020, инициирует глутатиолирование SERCA в сайте цистеина 674, что, в свою очередь, активирует АТФ-зависимый транспорт Ca2+. [ 5 ] Следовательно, стимуляция SERCA приводит к ускоренному поглощению Ca. 2+ из цитозоля кардиомиоцита.
Во-вторых, нитроксильная группа CXL 1020 взаимодействует с рианодиновыми рецепторами (RyR), особенно с RyR2 , который является преобладающей формой, обнаруживаемой в сердечной ткани. [ 6 ] Рецепторы рианодина расположены внутри мембраны саркоплазматического ретикулума и функционируют по высвобождению кальция. 2+ необходим для активации миофиламентов (Guyton, 2006). Нитроксил взаимодействует с RyR2, увеличивая вероятность открытия рианодинового рецептора, тем самым усиливая Ca. 2+ выход из саркоплазматического ретикулума. Считается, что нитроксил модифицирует функцию RyR2 за счет взаимодействия с тиоловыми группами, присутствующими в рецепторе, хотя точный механизм неизвестен. [ 6 ]
Сократительная способность миоцитов сердца
[ редактировать ]Также было показано, что нитроксил повышает чувствительность кардиомиоцитов к Ca. 2+ , что, в свою очередь, увеличивает силу сокращения. Было высказано предположение, что нитроксил взаимодействует с тиоловыми группами, присутствующими в белках миофиламентов, увеличивая максимальное содержание Са. 2+ активируемая сила миофиламента, хотя точное влияние нитроксила на миофиламент неизвестно. [ 3 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Дель Рио, Карлос; Юкиэ Уэяма; Роберт Л. Хэмлин; Джон Рирдон; Реза Мажари (апрель 2011 г.). «CXL-1020, новый донор Hno, снижает нагрузку на миокард и усиливает независимую от нагрузки лузитропию и инотропию посредством независимого от ?-Ar/Ace механизма» . ДЖАКК . 57 (17): Е326. дои : 10.1016/s0735-1097(11)60326-4 .
- ^ Jump up to: а б с Кор, Марк; Нина Калудерчич; Карло Точетти; Вэй Дун Гао; Дэвид Касс; Пол Янссен; Назарено Паолокчи; Марк Зиоло (март 2011 г.). «Нитроксил усиливает переходные процессы Ca2+ в миоцитах, исключительно нацеливаясь на SR Ca. 2+ -езда на велосипеде» . Frontiers in Bioscience . E2 (2): 614–626. : 10.2741 /e118 . PMC 3057191. . PMID 20036906 doi
- ^ Jump up to: а б Дай, Тиеинг; Е Тянь; Карло Точетти; Тацуо Катори; Энн Мерфи; Дэвид Касс; Назарено Паолокчи; Вэй Дун Гао (2007). «Нитроксил увеличивает развитие силы сердечной мышцы крысы» . Журнал физиологии . 580 (3): 951–960. дои : 10.1113/jphysicalol.2007.129254 . ПМК 2075441 . ПМИД 17331988 .
- ^ Ван, Мэнджун; Реза Мажари; Итамар Ильсар; Элис Ван; Майкл Саббах; Хани Саббах (2009). «Внутривенная инфузия CXL-1020, нового донора нитроксила (HNO), улучшает систолическую и диастолическую функцию левого желудочка у собак с тяжелой сердечной недостаточностью» . Тираж . 120 : S582.
- ^ Лансель, Стив; Цзинмэй Чжан; Алисия Евангелиста; Марио Тручильо; СяоЁн Тонг; Дебора Сивик; Ричард Коэн; Уилсон Колуччи (2009). «Нитроксил активирует SERCA в сердечных миоцитах посредством глутатиолирования цистеина 674» . Исследование кровообращения . 104 (6): 720–723. дои : 10.1161/circresaha.108.188441 . ПМК 3046805 . ПМИД 19265039 .
- ^ Jump up to: а б Токкетти, Карло; Ван Ван; Джеффри Фрелих; Сабина Хьюк; Мигель Аон; Джеральд Уилсон; Джульетта Ди Бенедетто; Брайан О'Рурк; Вэй Дун Гао; Дэвид Винк; Джон Тоскано; Мануэла Закколо; Дональд Берс; Гектор Вальдивия; Хэпин Чэн; Дэвид Касс; Назарено Паолокчи (2007). «Нитроксил улучшает клеточную функцию сердца путем непосредственного усиления цикла Ca 2+ в сердечной саркоплазматической сети» . Исследование кровообращения . 100 (1): 96–104. дои : 10.1161/01.res.0000253904.53601.c9 . ПМК 2769513 . ПМИД 17138943 .