Рецептор витамина А
| Рецептор витамина А | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ? |
| ИнтерПро | ИПР026612 |
| TCDB | 2.А.90 |
| Суперсемейство OPM | 448 |
| белок OPM | 5sy1 |
| стимулируется гомологом гена 6 ретиноевой кислоты (мышь) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | STRA6 | ||
| ген NCBI | 64220 | ||
| HGNC | 30650 | ||
| МОЙ БОГ | 610745 | ||
| ПДБ | 5sy1 | ||
| RefSeq | НМ_022369 | ||
| ЮниПрот | Q7Z3U9 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 15 q24.1 | ||
| |||
Рецептор витамина А , стимулируемый ретиноевой кислотой 6 или белком STRA6, был первоначально обнаружен как трансмембранный рецептор клеточной поверхности для ретинол-связывающего белка . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] STRA6 уникален, поскольку он функционирует как мембранный переносчик и рецептор клеточной поверхности , особенно как рецептор цитокинов . Фактически, STRA6 может быть первым из совершенно нового класса белков, которые могут быть известны как «переносчики цитокиновых сигналов». [ 4 ] STRA6 в первую очередь известен как рецептор ретинол-связывающего белка и его роль в транспортировке ретинола в определенные места, такие как глаза (витамин А). [ 5 ] Это происходит за счет удаления ретинола (ROH) из голоретинол-связывающего белка (RBP) и транспортировки его в клетку для метаболизации в ретиноиды. [ 6 ] и/или храниться в виде сложного ретинилового эфира. [ 7 ] В качестве рецептора после связывания голо-RBP STRA6 активирует путь JAK/STAT , что приводит к активации транскрипционного фактора STAT5 . Эти две функции — переносчик ретинола и рецептор цитокинов — хотя и используют разные пути, представляют собой процессы, которые зависят друг от друга. [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Обзор
[ редактировать ]На первом этапе голоретинол-связывающий белок (голо-RBP; просто означает RBP, связанный с ретинолом, т.е. комплекс RBP-ROH) связывается с внеклеточной частью STRA6. Это облегчает высвобождение ретинола через транспортер. Затем ROH переносится на клеточный ретинол-связывающий белок 1 (CRBP1), внутриклеточный акцептор ретинола, который прикрепляется к петле связывания CRBP (или CBL) на STRA6. Этот транспорт ROH, в свою очередь, активирует JAK2 , тем самым фосфорилируя STRA6 по остатку Y643 (тирозин). [ 8 ] Это фосфорилирование позволяет распространить CBL дальше в клетку. Голо-CRBP-I покидает CBL и заменяется апо-CRBP-I (несвязанным). Holo-CRBP-I продолжит движение в эндоплазматический ретикулум (ER), где лецитин-ретинолацилтрансфераза связана (LRAT). ROH попадает в LRAT, который преобразует ретинол в сложные эфиры ретинила. [ 7 ] После высвобождения голо-CRBP-I из межклеточного STRA6 STAT5 рекрутируется в фосфорилированную STRA6 область Y643, где он затем фосфорилируется с помощью JAK2. Это фосфорилирование активирует STAT5, который затем попадает в ядро, чтобы индуцировать экспрессию генов-мишеней, включая супрессор передачи сигналов цитокина 3 ( SOCS3 ), сильный ингибитор передачи сигналов инсулина. [ 7 ]
Взаимозависимость функций транспортеров цитокиновых сигналов
[ редактировать ]Исследования показали, что сверхэкспрессия CRBP-I увеличивает способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать STRA6, а затем JAK2 и STAT5. С другой стороны, подавление CRBP-I приводило к снижению способности комплекса RBP-ROH фосфорилировать STRA6 и сигнальные компоненты. Аналогично, снижение экспрессии LRAT также снижает способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать JAK2 и STAT5. [ 8 ] Следовательно, как CRBP-I, так и LRAT необходимы для сигнального каскада STRA6 при связывании и транспорте ретинола. JAK2 также, наоборот, отвечает за активацию STRA6, после чего апо-CRBP-I рекрутируется в межклеточный CBL STRA6, и витамин А может переноситься рецептором на CRBP-I. [ 8 ] Таким образом, как передача сигналов STRA6, так и транспорт витамина А STRA6 зависят друг от друга. Поглощение ретинола необходимо для передачи сигналов STRA6, а активация STRA6 JAK2 необходима для поглощения ретинола.
Клиническое значение
[ редактировать ]STRA6 может быть обнаружен в высоких уровнях в различных тканях, включая: сосудистое сплетение, микрососуды головного мозга, тезис, селезенку, почки, глаза, плаценту и женские репродуктивные пути. Однако удивительно, что он не обнаруживается в тканях печени, где в основном хранится витамин А (ретинол). [ 9 ] [ 10 ] Из-за своей важности в транспортировке витамина А мутации STRA6 чаще связаны с проблемами глаз, такими как уменьшение толщины сетчатки и укорочение внутренних и внешних сегментов палочек-фоторецепторов. Следовательно, как и следовало ожидать, мутации STRA6 приводят к ряду различных аномалий глаза, таких как микрофтальмия , анофтальмия и колобома . [ 10 ] [ 11 ]
Однако STRA6 явно жизненно важен не только для развития глаз, поскольку он экспрессируется во многих различных тканях, подробно описанных выше. Другие расстройства, возникающие в результате мутаций STRA6, включают легочную дисгенезию, пороки развития сердца и умственную отсталость. Фактически, исследования показали, что гомозиготные мутации в гене человека STRA6 могут привести к синдрому Мэтью-Вуда, который представляет собой комбинацию всех упомянутых заболеваний. В этом отношении мутации STRA6 могут быть особенно фатальными на эмбриональной стадии. [ 9 ] [ 10 ]
STRA6 также способствует развитию резистентности к инсулину. Это связано с тем, что передача сигналов STRA6 приводит к активации генов-мишеней транскрипционного фактора STAT5. Одним из этих генов-мишеней является супрессор передачи сигналов цитокина 3 (SOCS3), который является сильным ингибитором передачи сигналов инсулина. В результате передача сигналов STRA6 подавляет ответ на инсулин путем ингибирования фосфорилирования инсулинового рецептора IR за счет притока инсулина. [ 8 ] Другими словами, повышенный уровень RBP у животных с ожирением (что увеличивает активность STRA6) может способствовать резистентности к инсулину. Из-за этой тесной связи между STRA6 и резистентностью к инсулину было продемонстрировано, что однонуклеотидные полиморфизмы в STRA6 связаны с диабетом 2 типа. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Бланер В.С. (март 2007 г.). «STRA6, рецептор клеточной поверхности ретинол-связывающего белка: график утолщается» . Клеточный метаболизм . 5 (3): 164–6. дои : 10.1016/j.cmet.2007.02.006 . ПМИД 17339024 .
- ^ Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд АС, Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортировкой витамина А с помощью рецептора ретинол-связывающего белка STRA6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. дои : 10.1128/MCB.00505-12 . ПМЦ 3434520 . ПМИД 22665496 .
- ^ Руис А., Марк М., Джейкобс Х., Клопфенштайн М., Ху Дж., Ллойд М., Хабиб С., Тоша С., Раду Р.А., Гизелинк Н.Б., Нусиновиц С., Бок Д. (май 2012 г.). «Содержание ретиноидов, зрительные реакции и морфология глаз нарушены в сетчатке мышей, у которых отсутствует рецептор ретинол-связывающего белка, STRA6» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 53 (6): 3027–39. дои : 10.1167/iovs.11-8476 . ПМК 3378086 . ПМИД 22467576 .
- ^ Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд АС, Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортировкой витамина А с помощью рецептора ретинол-связывающего белка STRA6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. дои : 10.1128/MCB.00505-12 . ПМЦ 3434520 . ПМИД 22665496 .
- ^ Кавагути Р., Ю Дж., Хонда Дж., Ху Дж., Уайтлегг Дж., Пинг П., Виита П., Бок Д., Сунь Х. (февраль 2007 г.). «Мембранный рецептор ретинол-связывающего белка опосредует клеточное поглощение витамина А» . Наука . 315 (5813): 820–5. Бибкод : 2007Sci...315..820K . дои : 10.1126/science.1136244 . ПМИД 17255476 . S2CID 25258551 .
- ^ Дхокия, Винеш; Мацип, Сальвадор (2024), Таппия, Парамжит С.; Шах, Анурит К.; Дхалла, Наранджан С. (ред.), «Ретиноиды и рецептор витамина А STRA6 в здоровье и болезнях» , Липофильные витамины в здоровье и болезнях , Cham: Springer International Publishing, стр. 261–274, doi : 10.1007/978-3 -031-55489-6_13 , ISBN 978-3-031-55489-6 , получено 17 мая 2024 г.
- ^ Перейти обратно: а б с Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд АС, Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортировкой витамина А с помощью рецептора ретинол-связывающего белка STRA6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. дои : 10.1128/MCB.00505-12 . ПМЦ 3434520 . ПМИД 22665496 .
- ^ Перейти обратно: а б с д и ж Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд АС, Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестный разговор между передачей сигналов и транспортировкой витамина А с помощью рецептора ретинол-связывающего белка STRA6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. дои : 10.1128/MCB.00505-12 . ПМЦ 3434520 . ПМИД 22665496 .
- ^ Перейти обратно: а б Бланер В.С. (март 2007 г.). «STRA6, рецептор клеточной поверхности ретинол-связывающего белка: график утолщается» . Клеточный метаболизм . 5 (3): 164–6. дои : 10.1016/j.cmet.2007.02.006 . ПМИД 17339024 .
- ^ Перейти обратно: а б с Руис А., Марк М., Джейкобс Х., Клопфенштайн М., Ху Дж., Ллойд М., Хабиб С., Тоша С., Раду Р.А., Гизелинк Н.Б., Нусиновиц С., Бок Д. (май 2012 г.). «Содержание ретиноидов, зрительные реакции и морфология глаз нарушены в сетчатке мышей, у которых отсутствует рецептор ретинол-связывающего белка, STRA6» . Исследовательская офтальмология и визуальные науки . 53 (6): 3027–39. дои : 10.1167/iovs.11-8476 . ПМК 3378086 . ПМИД 22467576 .
- ^ Кейси Дж., Кавагути Р., Моррисси М., Сан Х., МакГеттиган П., Нильсен Дж.Э., Конрой Дж., Риган Р., Кенни Э., Кормикан П., Моррис Д.В., Торми П., Хроинин М.Н., Кеннеди Б.Н., Линч С., Грин А., Эннис С. (декабрь 2011 г.). «Первое значение мутаций STRA6 при изолированной анофтальмии, микрофтальмии и колобоме: новое измерение фенотипа STRA6» . Человеческая мутация . 32 (12): 1417–26. дои : 10.1002/humu.21590 . ПМК 3918001 . ПМИД 21901792 .