Дефицит NGLY1

Дефицит NGLY1
Дефицит NGLY1
Другие имена	NGLY1-врожденное нарушение дегликозилирования
	N-гликаназа 1, пораженный белок
Специальность	Медицинская генетика

Дефицит NGLY1 очень редкое генетическое заболевание, вызванное двуаллельными патогенными вариантами NGLY1 — . Это аутосомно-рецессивное заболевание. Ошибки в дегликозилировании ответственны за симптомы этого состояния. ^{[ 1 ]} Клинически у большинства больных наблюдаются задержка развития, отсутствие слез , повышение уровня трансаминаз печени и двигательные расстройства. ^{[ 2 ]} Дефицит NGLY1 трудно диагностировать, и у большинства людей его выявляют с помощью секвенирования экзома .

Дефицит NGLY1 вызывает дисфункцию пути деградации, связанного с эндоплазматическим ретикулумом . NGLY1 кодирует фермент N-гликаназу 1 , расщепляющий N-гликаны . Без N-гликаназы N-гликозилированные белки, неправильно свернутые в эндоплазматическом ретикулуме, не могут разрушаться и, таким образом, накапливаться в цитоплазме клеток. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Признаки и симптомы

У большинства пациентов были выявлены четыре общих признака: задержка развития или умственная отсталость различной степени, отсутствие или значительное снижение слезоотделения , повышение уровня трансаминаз печени и сложное двигательное расстройство. Повышенные ферменты печени часто проходят в детстве. Кроме того, примерно у 50% пациентов с дефицитом NGLY1 наблюдаются судороги, которые могут различаться по сложности контроля. Другие симптомы, о которых сообщалось у пострадавших, включают апноэ во сне , запор , сколиоз , двигательные нарушения полости рта, слуховую невропатию и периферическую невропатию. ^{[ 2 ]}

Диагностика

Дефицит NGLY1 можно заподозрить на основании клинических данных, однако для подтверждения диагноза необходимо выявление двуаллельных патогенных вариантов NGLY1 посредством генетического тестирования . Традиционные скрининговые тесты, используемые для выявления врожденных нарушений гликозилирования , включая трансферрин с дефицитом углеводов, не являются диагностическими при дефиците NGLY1. На сегодняшний день все варианты, идентифицированные как причины дефицита NGLY1, представляют собой варианты последовательности, а не варианты числа копий. Этот спектр может измениться по мере выявления дополнительных случаев. ^{[ 2 ]} Распространенный нонсенс-вариант (c.1201A>T (p.Arg401Ter)) составляет примерно треть выявленных патогенных вариантов и связан с более тяжелым клиническим течением. ^{[ 2 ]}

Существует также биомаркер дефицита NGLY1. ^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Когда белок NGLY1 отсутствует или функционирует неправильно, накапливается специфическая молекула под названием GlcNAc-Asn (GNA). Уровень GNA повышен у людей с дефицитом NGLY1 по сравнению с людьми без этого заболевания. ^{[ 6 ]}^{[ 5 ]} Одного повышенного уровня GNA недостаточно для подтверждения диагноза дефицита NGLY1, но в сочетании с молекулярно-генетическими тестами и клиническими данными он может обеспечить дополнительную поддержку дефицита NGLY1.

Уход

Дефицит NGLY1 неизлечим. ^{[ 7 ]} Поддерживающая терапия показана каждому пациенту в зависимости от его конкретных симптомов и может включать глазные капли для лечения алакримы , фармацевтическое лечение судорог, кормление и физиотерапию. ^{[ 2 ]} Большинство потенциальных вариантов лечения дефицита NGLY1 находятся на доклинических стадиях. К ним относятся заместительная ферментная терапия, а также ингибиторы ENGазы . ^{[ 2 ]}

Эпидемиология

В медицинской литературе описано 47 пациентов с подтвержденным дефицитом NGLY1. ^{[ 8 ]} Группы по защите интересов пациентов сообщили, что было идентифицировано около 100 пациентов. В настоящее время большинство людей с дефицитом NGLY1 имеют североевропейское происхождение, однако это, вероятно, отражает предвзятость в оценке на этих ранних стадиях заболевания. Были выявлены пострадавшие лица африканского и латиноамериканского происхождения. ^{[ 2 ]}

История

Первые случаи дефицита NGLY1 были описаны в 2012 году. ^{[ 1 ]} Дефицит NGLY1 привлек большое внимание, несмотря на его редкость, из-за того, что им страдают дети из двух семей, хорошо осведомленных о средствах массовой информации. ^{[ 9 ]} Семья Уилси, потомки Деде Уилси , основали Научный фонд Грейс. ^{[ 10 ]} в честь своей дочери, а Мэтт Мэйт и его жена основали Исследовательский фонд Бертрана Майта. Эти фонды вложили миллионы долларов в исследовательские усилия. ^{[ 9 ]}^{[ 11 ]}

См. также

Гликобиология

Ссылки

^ Jump up to: ^а ^б Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): ВРОЖДЕННОЕ НАРУШЕНИЕ ДЕГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ; ЦДДГ - 615273
^ Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лам С., Вулф Л., Нид А, Шаши В., Эннс Дж. (февраль 2018 г.). «NGLY1-связанное врожденное нарушение дегликозилирования» . Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А., Лам С., Вулф Л., Нуд А, Шаши В., Эннс Дж. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 29419975 .
^ Freeze HH (март 2013 г.). «Понимание нарушений гликозилирования у человека: биохимия лидирует» . Журнал биологической химии . 288 (10): 6936–45. дои : 10.1074/jbc.R112.429274 . ПМЦ 3591604 . ПМИД 23329837 .
^ Эннс Г.М., Шаши В., Бейнбридж М., Гамбелло М.Дж., Захир Ф.Р., Баст Т. и др. (октябрь 2014 г.). «Мутации в NGLY1 вызывают наследственное нарушение пути деградации, связанного с эндоплазматическим ретикулумом» . Генетика в медицине . 16 (10): 751–8. дои : 10.1038/gim.2014.22 . ПМК 4243708 . ПМИД 24651605 .
^ Jump up to: ^а ^б Хайес, Ханнеке А.; де Сен-ван дер Фельден, генеральный менеджер Моник; Принсен, Хубертус CMT; Виллемс, Анке П.; ван дер Хам, Мария; Герритс, Йохан; Коуз, Мэдлин Х.; Фридман, Ян М.; ван Карнебек, Клара Д.М.; Селби, Кэтрин А.; ван Хасселт, Питер М. (01 августа 2019 г.). «Аспартилгликозамин является биомаркером NGLY1-CDDG, врожденного нарушения дегликозилирования» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 127 (4): 368–372. дои : 10.1016/j.ymgme.2019.07.001 . ISSN 1096-7192 . ПМИД 31311714 . S2CID 197421478 .
^ Jump up to: ^а ^б Мюллер, Уильям Ф; Чжу, Лей; Тан, Брэндон; Дуайт, Селина; Бим, Брендан; Уилси, Мэтт; Векслер, Томас; Мак, Джастин; Коуэн, Тина; Притчетт, Джейк; Тейлор, Эрик (26 октября 2021 г.). «GlcNAc-Asn (GNA) является биомаркером дефицита NGLY1» . Журнал биохимии . 171 (мваб111): 177–186. дои : 10.1093/jb/mvab111 . ISSN 0021-924X . ПМЦ 8863169 . ПМИД 34697629 .
^ «О НГЛИ1» . NGLY1.org . Архивировано из оригинала 3 сентября 2018 г. Проверено 3 января 2018 г.
^ «50-е ежегодное собрание Общества детских неврологов» . Анналы неврологии . 90 : S1–S173. 2021. дои : 10.1002/ana.26177 . ISSN 0364-5134 . ПМИД 34570386 . S2CID 237943718 .
^ Jump up to: ^а ^б Мнукин С. (14 июля 2014 г.). "Единственный в своем роде" . Житель Нью-Йорка .
^ «Фонд науки Грейс» . Научный фонд Грейс . Проверено 6 ноября 2021 г.
^ «Наша работа — Фонд науки Грейс» . Научный фонд Грейс .

Внешние ссылки

[OMIM-1] Jump up to: ^а ^б Онлайн-менделевское наследование у человека (OMIM): ВРОЖДЕННОЕ НАРУШЕНИЕ ДЕГЛИКОЗИЛИРОВАНИЯ; ЦДДГ - 615273

[genereviews-2] Jump up to: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж ^г Лам С., Вулф Л., Нид А, Шаши В., Эннс Дж. (февраль 2018 г.). «NGLY1-связанное врожденное нарушение дегликозилирования» . Адам М.П., Ардингер Х.Х., Пагон Р.А., Уоллес С.Е., Бин Л.Дж., Стивенс К., Амемия А., Лам С., Вулф Л., Нуд А, Шаши В., Эннс Дж. (ред.). Джин Обзоры . Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл. ПМИД 29419975 .

[3] Freeze HH (март 2013 г.). «Понимание нарушений гликозилирования у человека: биохимия лидирует» . Журнал биологической химии . 288 (10): 6936–45. дои : 10.1074/jbc.R112.429274 . ПМЦ 3591604 . ПМИД 23329837 .

[pmid24651605-4] Эннс Г.М., Шаши В., Бейнбридж М., Гамбелло М.Дж., Захир Ф.Р., Баст Т. и др. (октябрь 2014 г.). «Мутации в NGLY1 вызывают наследственное нарушение пути деградации, связанного с эндоплазматическим ретикулумом» . Генетика в медицине . 16 (10): 751–8. дои : 10.1038/gim.2014.22 . ПМК 4243708 . ПМИД 24651605 .

[:0-5] Jump up to: ^а ^б Хайес, Ханнеке А.; де Сен-ван дер Фельден, генеральный менеджер Моник; Принсен, Хубертус CMT; Виллемс, Анке П.; ван дер Хам, Мария; Герритс, Йохан; Коуз, Мэдлин Х.; Фридман, Ян М.; ван Карнебек, Клара Д.М.; Селби, Кэтрин А.; ван Хасселт, Питер М. (01 августа 2019 г.). «Аспартилгликозамин является биомаркером NGLY1-CDDG, врожденного нарушения дегликозилирования» . Молекулярная генетика и обмен веществ . 127 (4): 368–372. дои : 10.1016/j.ymgme.2019.07.001 . ISSN 1096-7192 . ПМИД 31311714 . S2CID 197421478 .

[:1-6] Jump up to: ^а ^б Мюллер, Уильям Ф; Чжу, Лей; Тан, Брэндон; Дуайт, Селина; Бим, Брендан; Уилси, Мэтт; Векслер, Томас; Мак, Джастин; Коуэн, Тина; Притчетт, Джейк; Тейлор, Эрик (26 октября 2021 г.). «GlcNAc-Asn (GNA) является биомаркером дефицита NGLY1» . Журнал биохимии . 171 (мваб111): 177–186. дои : 10.1093/jb/mvab111 . ISSN 0021-924X . ПМЦ 8863169 . ПМИД 34697629 .

[7] «О НГЛИ1» . NGLY1.org . Архивировано из оригинала 3 сентября 2018 г. Проверено 3 января 2018 г.

[8] «50-е ежегодное собрание Общества детских неврологов» . Анналы неврологии . 90 : S1–S173. 2021. дои : 10.1002/ana.26177 . ISSN 0364-5134 . ПМИД 34570386 . S2CID 237943718 .

[NY-9] Jump up to: ^а ^б Мнукин С. (14 июля 2014 г.). "Единственный в своем роде" . Житель Нью-Йорка .

[10] «Фонд науки Грейс» . Научный фонд Грейс . Проверено 6 ноября 2021 г.

[11] «Наша работа — Фонд науки Грейс» . Научный фонд Грейс .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

Классификация	Д МКБ - 10 : E77.8 Опустить : 615273 БолезниБД : 36670
Внешние ресурсы	GeneReviews : дефицит NGLY1 Сирота : 404454