ТЕКАФАФИРН
Техафирин является подкладом гетероциклических макроциклов молекул , известных как порфирины . Молекула была изобретена Университетом Техаса в Остинском профессоре Джонатане Сесслере . Название Texaphyrin возникло, потому что некоторые молекулы имеют форму, которая может наложить на точки звезды, представленные на государственном флаге Техаса . [ 1 ] Техафирины были назначены в качестве «государственной молекулы Техаса», но бакибол . вместо этого был выбран [ 2 ]
Сесслер описал возможное применение этих соединений в процессе национальной академии наук и других научных журналов. Pharmacyclics, Inc., публично торгуемая компания, начатая Sessler, лицензировала технологию, лежащую в основе Texaphyrins из университета для разработки коммерческого и медицинского использования для молекул. Motexafin Lutetium - это техафирин, продаваемый как Antrin Pharmacyclics Inc. Это фотосенситиза для использования в фотодинамической терапии для лечения кожных заболеваний и рака простаты . [ 4 ] Фармацевтические лица и права на Texaphyrins были проданы Abbvie в 2015 году за 21 миллиард долларов. [ 5 ]
Синтез техафиринов
[ редактировать ]
Ядро техафирина синтезируется из схемы, показанной выше, с симметричной трипиррол, которая впоследствии велосируется. Ароматизировать техафириновое ядро Sessler et al. Использовал CD2+, однако этот процесс был быстро заменен, чтобы обеспечить крупномасштабный синтез ядра техафирина. [ 6 ] Синтез начинается с добавления электронного пиррола (i) в (ii) в положениях C2 и C5 (i), эффективно вытесняя ацетатную часть (II). Затем бензильные группы расщепляются с помощью гидрогенолиза , дающего диасид (III), который впоследствии превращается в альдегид посредством последовательности формарбоксилирования, аналогичной фамилированию Клизи . Затем диальдегид обрабатывают ароматическим диамином, чтобы ввести конденсацию имина, чтобы сформировать макроциклическое ядро техафирина. После того, как ядро порфирина была установлена, окончательное окисление выполняется с использованием воздуха и хлороформа, чтобы позволить себе основной техафирин в качестве зеленого твердого вещества. [ 6 ] Ароматический диамин может иметь множество различных заместителей, в которых перечислен R, и в случае мотексафина это полиэфирные цепи.
Техафириновые комплексы и химия
[ редактировать ]
Известно, что Texaphyrin создает стабильные комплексы с элементами, показанными на рисунке, и в отличие от традиционных порфиринов, которые техафирины имеют только -1 заряд вместо типичного -2. [ 3 ] Многие из металлов , которые могут образовывать комплексы с текафиринами, представляют собой металлы, которые обычно существуют в состоянии +3-окисления, и часть серии лантанойдов , однако 12 основных групповых металлов образуют стабильные комплексы как в уровне +2, так и в +3. Полем Наиболее распространенным комплексом является GD (III), который тесно связан с гадолинием Motexafin , используемым для лечения рака. [ 7 ] Совсем недавно комплексы PB и BI привлекли внимание групп Sessler в качестве металлических центров, которые могли бы обеспечить более разнообразные биологические применения, но малое разведки было сделано. [ 8 ] Техафирины недавно видели использование для обнаружения тяжелых металлов в воде, которые можно использовать как в качественном, так и в количественном виде. Сесслер и его коллеги использовали использование уменьшенных текафиринов (соединение VI в схеме синтеза) для обнаружения тяжелых металлов в воде, поскольку эти ионы металлов приводят к тому, что техафирин окисляется и впоследствии изменяет цвет, который можно наблюдать обнаженным глазом, и количественно измерено с помощью с помощью с помощью с помощью с помощью Ультрафиолетовое место для определения концентрации иона металла. [ 9 ] В настоящее время этот метод работает для обнаружения HG (II), в (III), CD (II), MN (II), BI (III), CO (II) и PB (II) с способностью обнаруживать суммы как 228 м.д. [ 9 ]
Медицинские применения техафиринов
[ редактировать ]Техафирины наблюдали медицинские применения, в первую очередь в форме мотексафина гадолиния и мотексафина Lutetium , которые используются в качестве химиотерапевтических средств при лечении рака. Два соединения мотексафина показали первоначальное обещание по сравнению с другими техафиринами из -за комбинации растворимости воды и легкой липофильности , так как многие другие техафирины были слишком липофильными, чтобы начать исследование фазы 1 . [ 10 ] Техафирины имеют преимущество перед традиционными порфиринами в качестве химиотерапевтических средств из -за того, что они являются пентапирролическими, а не классическим тетрапирролическим, что позволяет гораздо более широкий диапазон металлических центров, которые варьируются как в атомном радиусе , так и в состоянии окисления. Техафафарин также уникален от других порфиринов из -за того, что это окислительно -восстановительный активный порфирин, который легко снижается по сравнению с другими порфиринами. [ 11 ] Поскольку в состоянии -1 существует техафирин со способностью становиться -2 в физиологических условиях, он имеет окислительно -восстановительное активное преимущество по сравнению с традиционными порфиринами, которые часто существуют в состоянии -2. Эта простота восстановления позволяет техафиринам действовать как окислительно -восстановительные шаттлы с способностью производить реактивные формы кислорода , которые впоследствии могут вызвать апоптоз , обеспечивая перспективу в качестве терапевтического при локализации в раковых клетках. [ 12 ] При использовании в сочетании с целенаправленной химиотерапией, Texaphyrin способен повысить эффективность по сравнению с первоначальной химиотерапевтической, поскольку техафирин может предотвратить восстановление раковой клетки. Техафирины также продемонстрировали обещание, поскольку контрастные агенты МРТ из -за того, что они активны как на сканировании T1, так и на T2, в то время как большинство контрастных агентов МРТ активны только для одного типа сканирования. Это МРТ-активное свойство Texaphyrins также привело к тому, что Sessler Group изучила возможность конъюгирования на существующих химиотерапевтических препаратах на основе платины, чтобы помочь мониторингу доставки. Это позволило бы минимизировать эффекты от выключенных целей от химиотерапевтического оборудования на основе платины. Конъюгация этих препаратов на основе платины с техафирином также может повысить эффективность, поскольку исследования группы Sessler показали, что конъюгация увеличивает концентрацию внутриклеточной платины. [ 13 ] Несмотря на все эти многообещающие результаты, FDA дало не одобрение для гадолиния техафирина мотексафина вскоре после завершения фазы 2 клинических испытаний для лечения немелкоклеточного рака легких с помощью метат головного мозга, однако точная причина его неудачи не была указана. [ 14 ] Вскоре после того, как не одобряющие аптеки объявили, что планируют продолжать заниматься кандидатами на основе техафиринов в надежде получить аналогичное соединение, предоставленное одобрением FDA, но не аптеки, ни нынешние владельцы компании Abbvie , по-видимому, что-то развили.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Адамс А. (1998). «Встреча ААА: молекула 10 галлонов топает опухоли». Наука . 279 (5355): 1307b - 13. doi : 10.1126/science.279.5355.1307b . PMID 9508706 . S2CID 12961805 .
- ^ Резолюция законодательного органа Техаса, 1997
- ^ Jump up to: а беременный Preihs, христианин; Арамбула, Джонатан Ф.; Магда, Даррен; Чон, Хейэонг; Если, Донгвон; Чон, Джинву; Сиддик, Захид Х.; Сесслер, Джонатан Л. (4 апреля 2013 г.). «Недавние события в области химии и обнаружения лекарств в техафиринах » inorg. Химический 52 (21): 12184–1 Doi : 10.1021/ ic400226g 3963820PMC 23557113PMID
- ^ Хирал, Патель; Розмари, Мик (август 2008 г.). «Мотексафин лютетия-фотодинамическая терапия рака предстательной железы: краткосрочное и долгосрочное влияние на специфический для простаты антиген» . Клиническое исследование рака . 14 (15): 4869–4876. doi : 10.1158/1078-0432.ccr-08-0317 . PMC 2680073 . PMID 18676760 .
- ^ «Abbvie, чтобы приобрести фармацевтические линии, в том числе свой блокбастер Product Imbruvica®, создавая франшизу ведущей гематологической онкологии | Abbvie News Center» . News.abbvie.com . Получено 2023-06-09 .
- ^ Jump up to: а беременный Сесслер, Джонатан Л.; Хемми, Грегори; Моди, Тарак Д.; Мурай, Тошиаки; Баррелл, Энтони; Янг, Стюарт В. (1994-02-01). «Тексафирины: синтез и приложения» . Счета химических исследований . 27 (2): 43–50. doi : 10.1021/ar00038a002 . ISSN 0001-4842 .
- ^ Сесслер, Джонатан Л; Миллер, Ричард А (2000-04-01). «Тексафирины: новые препараты с разнообразными клиническими применениями в лучевой и фотодинамической терапии» . Биохимическая фармакология . 59 (7): 733–739. doi : 10.1016/s0006-2952 (99) 00314-7 . ISSN 0006-2952 .
- ^ Preihs, христианин; Арамбула, Джонатан Ф.; Линч, Винсент М.; Сиддик, Захид Х.; Сесслер, Джонатан Л. (2010-10-19). «Бисмут-и свинцово-тесафириновые комплексы: к потенциальным α-ядрам излучателям для лучевой терапии» . Химическая связь . 46 (42): 7900–7902. doi : 10.1039/c0cc03528a . ISSN 1364-548x . PMC 3197826 .
- ^ Jump up to: а беременный Корень, Харрисон Д.; Тиабо, Грегори; Сесслер, Джонатан Л. (2020-02-01). «Снижение техафирина: ратиометрический оптический датчик для тяжелых металлов в водном растворе» . Границы химической науки и техники . 14 (1): 19–27. doi : 10.1007/s11705-019-1888-y . ISSN 2095-0187 . PMC 10544843 .
- ^ Моди, Турк Д.; Сесслер, Джонатан Л. (февраль 2001 г.). "Texphyrins : и 05 (02): 134–142. doi : 10.1002/jp.326 . ISSN 1088-4
- ^ Ричардс, Грегори М; Мехта, Минеш П (февраль 2007 г.). «Мотексафин гадолиний при лечении метастазов в мозг» . Экспертное мнение о фармакотерапии . 8 (3): 351–359. doi : 10.1517/14656566.8.3.351 . ISSN 1465-6566 .
- ^ Уильям, Уильям Н.; Зиннер, Ральф Г.; Карп, Даниэль Д.; О, Юн У.; Глиссон, Бонни С.; Фан, Си, Чун; Стюарт, Дэвид Дж. (Август 2007 г.). «Фаза I Исследования мотексафина гадолиния в сочетании с доцетакселом и цисплатином для лечения немелкоклеточного рака легких» . Журнал грудной онкологии . 2 (8): 745–750. doi : 10.1097/jto.0b013e31811f4719 . ISSN 1556-0864 .
- ^ Ли, Мин Хи; Ким, Юн-Жун; Ли, Хёнсеунг; Ким, Хён Мин; Чанг, Мин Юнг; Парк, солнце молодой; Хонг, Кван Су; Ким, Чон Сын; Сесслер, Джонатан Л. (2016-12-21). «Липосомальная техафариновая тераностика для метастатического рака печени» . Журнал Американского химического общества . 138 (50): 16380–16387. doi : 10.1021/jacs.6b09713 . ISSN 0002-7863 .
- ^ «Фармацевтические лица получают неподходящее письмо от FDA для Xcytrin для лечения метастазов в мозг рака легких» . Drugs.com . Получено 2023-06-09 .
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Домашняя страница доктора Сесслера в Университете Техаса