Сложные черты
Сложные признаки — это фенотипы, которые контролируются двумя или более генами и не подчиняются Менделя закону доминирования . Они могут иметь диапазон выражений , который обычно непрерывен. На изменение экспрессии часто влияют как экологические, так и генетические факторы. Рост человека — это непрерывная черта, означающая, что существует широкий диапазон высот. По оценкам, существует около 50 генов, которые влияют на рост человека. Факторы окружающей среды, такие как питание, также играют роль в росте человека. Другие примеры сложных признаков включают: урожайность, цвет растений и многие заболевания, включая диабет и болезнь Паркинсона . Одной из основных целей генетических исследований сегодня является лучшее понимание молекулярных механизмов, посредством которых генетические варианты влияют на сложные признаки. Сложные признаки также известны как полигенные признаки и мультигенные признаки . [1] [2]
Существование сложных черт, которые встречаются гораздо чаще, чем менделевские черты, представляло собой серьезную проблему для принятия работ Менделя. Современное понимание имеет три категории сложных признаков: количественные, меристические и пороговые. Эти черты изучались в небольших масштабах с помощью методов наблюдения, таких как исследования близнецов. Их также изучают с помощью статистических методов, таких как картирование локусов количественных признаков (QTL) и полногеномных исследований ассоциаций (GWAS) в больших масштабах. Общая цель выяснения того, как гены взаимодействуют друг с другом и с окружающей средой и как эти взаимодействия могут привести к изменению признака, называется генетической архитектурой.
История
[ редактировать ]Когда в 1900 году были заново открыты работы Менделя о наследовании, учёные спорили, могут ли законы Менделя объяснить непрерывные изменения, наблюдаемые для многих признаков. [ нужна ссылка ] Одна группа, известная как биометристы, утверждала, что постоянные черты, такие как рост, в значительной степени передаются по наследству , но не могут быть объяснены наследованием отдельных менделевских генетических факторов. Работа, опубликованная Рональдом Фишером в 1919 году, в основном разрешила споры, продемонстрировав, что вариации в непрерывных признаках можно объяснить, если несколько таких факторов вносят аддитивный вклад в каждый признак. [1] Однако количество генов, участвующих в таких признаках, осталось неопределенным; До недавнего времени предполагалось, что генетические локусы будут иметь умеренный эффект и каждый из них будет объяснять несколько процентов наследственности. [3] После завершения проекта «Геном человека» в 2001 году казалось, что секвенирование и картирование многих людей вскоре позволит получить полное понимание генетической архитектуры признаков . Однако варианты, обнаруженные с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), составляли лишь небольшой процент прогнозируемой наследственности; например, хотя рост оценивается в 80-90% наследственности, ранние исследования выявили только варианты, на которые приходится 5% этой наследственности. [4] Более поздние исследования показали, что большая часть недостающей наследственности может быть объяснена частыми вариантами, пропущенными GWAS, поскольку величина их эффекта падала ниже порогов значимости; меньший процент приходится на редкие варианты с большей величиной эффекта, хотя в некоторых чертах, таких как аутизм , редкие варианты играют более доминирующую роль. [5] [6] [7] Хотя уже идентифицировано множество генетических факторов, участвующих в формировании сложных признаков, определение их конкретного вклада в фенотипы, в частности, молекулярных механизмов, посредством которых они действуют, остается серьезной проблемой. [8]
Виды сложных признаков
[ редактировать ]Количественные характеристики
[ редактировать ]Количественные признаки имеют фенотипы, выраженные в непрерывных диапазонах . [9] У них есть много разных генов, влияющих на фенотип, с разной степенью эффекта. [10] Многие из этих черт в некоторой степени передаются по наследству. Например, по оценкам, рост на 60–80% передается по наследству; однако другие количественные признаки имеют различную наследственность. [11]
Меристические признаки
[ редактировать ]Меристические признаки имеют фенотипы, которые описываются целыми числами. Примером является скорость яйценоскости кур. Курица может нести одно, два или пять яиц в неделю, но не половину яйца. [9] Окружающая среда также может влиять на выражение, поскольку в зависимости от времени года куры несут не так много яиц. [12]
Пороговые характеристики
[ редактировать ]Пороговые признаки имеют фенотипы, которые имеют ограниченное выражение (обычно два). Это сложная черта, поскольку на фенотип влияют многочисленные генетические факторы и факторы окружающей среды. [13] [14] Фенотип до порога называется нормальным или отсутствующим, а после порога – летальным или присутствующим. Эти черты часто исследуются в медицинском контексте, поскольку многие заболевания демонстрируют эту или подобную закономерность. [9] Примером этого является диабет 2 типа , фенотип которого может быть либо нормальным/здоровым, либо летальным/больным. [15]
Методы поиска сложных признаков
[ редактировать ]Исследования близнецов
[ редактировать ]Исследования близнецов — это наблюдательный тест с использованием монозиготных и дизиготных близнецов , предпочтительно одного пола. Они используются для выяснения влияния окружающей среды на сложные признаки. В частности, по оценкам, монозиготные близнецы на 100% разделяют свою ДНК друг с другом, поэтому любые фенотипические различия должны быть вызваны влиянием окружающей среды. [2]
QTL-картирование
[ редактировать ]Многие сложные признаки генетически детерминированы локусами количественных признаков (QTL) . Количественный анализ локусов признаков можно использовать для поиска участков в последовательности генома , которые связаны со сложным признаком. [16] Чтобы найти эти регионы, исследователи выберут интересующий признак и возьмут группу особей вида с различными проявлениями этого признака. Они назовут этих людей родителями-основателями и попытаются измерить эту черту. Это может быть сложно, поскольку большинство черт не имеют прямой границы. Затем исследователи генотипируют родителей, используя молекулярные маркеры, такие как SNP или RFLP . Они действуют как указатели, указывающие на область, где находятся гены, связанные с признаком. Оттуда родителей скрещивают для получения потомства. Затем из этого потомства производят новое потомство, но с кем они размножаются, может быть разным. [17] Они могут либо размножаться со своими братьями и сестрами, сами с собой (в отличие от бесполого размножения), либо обратное скрещивание . [18] После этого появляется новое поколение, более генетически разнообразное. Это происходит из-за рекомбинации . Генотип и фенотип этого нового поколения измеряются и сравниваются с молекулярными маркерами, чтобы определить, какие аллели связаны с данным признаком. [19] Это не означает, что существует прямая причинно-следственная связь между этими областями и признаком, но это дает представление о том, что существуют гены, которые действительно имеют некоторую связь с признаком, и показывает, где искать в будущих исследованиях.
ГВАС
[ редактировать ]Полногеномное исследование ассоциаций (GWAS) — это метод, используемый для поиска вариантов генов, связанных со сложными признаками. GWAS проводится с популяциями, которые спариваются случайным образом, поскольку все генетические варианты проверяются одновременно. Затем исследователи смогут сравнить различные аллели в локусе. Это похоже на QTL-картирование . [20] Наиболее распространенной схемой GWAS является тематическое исследование, в ходе которого создаются две популяции: одна с изучаемым признаком, а другая без этого признака. Используя две популяции, исследователи составят карту генома каждого субъекта и сравнит их, чтобы найти различные различия в SNP между двумя популяциями. [ нужна ссылка ] Обе популяции должны иметь схожее экологическое происхождение. GWAS рассматривает только ДНК и не учитывает различия, которые могут быть вызваны факторами окружающей среды. [2]
Статистический тест, такой как хи-квадрат, используется, чтобы определить, существует ли связь с признаком и каждым из протестированных SNP. Статистический тест дает значение p , которое исследователь будет использовать для вывода о том, является ли SNP значимым. Это отсечение значения p может варьироваться от более высокого или меньшего числа по усмотрению исследователя. Затем данные можно визуализировать на графике Манхэттена , который принимает -log (значение p), поэтому все значимые SNP находятся в верхней части графика. [21] [22]
Генетическая архитектура
[ редактировать ]Генетическая архитектура – это общее объяснение всех генетических факторов, которые играют роль в сложном признаке, и существует как основная основа количественной генетики . Используя математические модели и статистический анализ, такой как GWAS, исследователи могут определить количество генов, влияющих на признак, а также уровень влияния каждого гена на этот признак. Это не всегда легко, поскольку архитектура одного признака может различаться в двух отдельных популяциях одного и того же вида. [16] Это может быть связано с тем, что обе популяции живут в разных средах. Различная среда может привести к разным взаимодействиям между генами и окружающей средой, изменяя архитектуру обеих популяций. [23]
В последнее время, в связи с быстрым увеличением доступных генетических данных, исследователи начали лучше описывать генетическую архитектуру сложных признаков. Одним из сюрпризов стало наблюдение, что большинство локусов, идентифицированных в GWAS, обнаруживаются в некодирующих областях генома; следовательно, вместо того, чтобы напрямую изменять последовательности белков , такие варианты, вероятно, влияют на регуляцию генов . [24] Чтобы понять точные эффекты этих вариантов, было использовано картирование QTL для изучения данных каждого этапа регуляции генов; например, картирование данных секвенирования РНК может помочь определить влияние вариантов на уровни экспрессии мРНК , которые затем, предположительно, влияют на количество транслируемых белков. Комплексный анализ QTL, участвующих в различных стадиях регуляции — промотора активности транскрипции , скорости , уровнях экспрессии мРНК, уровнях трансляции и уровнях экспрессии белков — показал, что значительная часть QTL является общей, что указывает на то, что регуляция ведет себя как «последовательный упорядоченный каскад» с варианты, затрагивающие все уровни регулирования. [25] Многие из этих вариантов действуют, влияя на связывание факторов транскрипции и другие процессы, которые изменяют функцию хроматина — этапы, которые происходят до и во время транскрипции РНК. [25]
Чтобы определить функциональные последствия этих вариантов, исследователи в основном сосредоточились на выявлении ключевых генов, путей и процессов, которые управляют сложным поведением; неотъемлемым предположением было то, что наиболее статистически значимые варианты оказывают наибольшее влияние на черты, поскольку они действуют, воздействуя на эти ключевые факторы. [8] [26] Например, одно исследование предполагает, что существуют гены, ограничивающие скорость, имеющие решающее значение для функции сетей регуляции генов . [27] Другие исследования выявили функциональное влияние ключевых генов и мутаций на расстройства, включая аутизм и шизофрению . [7] [28] Однако анализ 2017 года, проведенный Boyle et al. утверждает, что, хотя гены, которые напрямую влияют на сложные признаки, действительно существуют, регуляторные сети настолько взаимосвязаны, что любой экспрессируемый ген влияет на функции этих «основных» генов; эта идея называется « омнигенной » гипотезой. [8] Хотя каждый из этих «периферийных» генов имеет небольшой эффект, их совокупное влияние намного превышает вклад самих основных генов. Чтобы поддержать гипотезу о том, что основные гены играют меньшую, чем ожидалось, роль, авторы описывают три основных наблюдения: наследственность сложных признаков широко, часто равномерно, распределена по геному; генетические эффекты, по-видимому, не опосредованы специфической функцией типа клеток; а гены соответствующих функциональных категорий лишь незначительно вносят больший вклад в наследственность, чем другие гены. [8] Одной из альтернатив омнигенной гипотезе является идея о том, что периферические гены действуют не путем изменения основных генов, а путем изменения клеточных состояний, таких как скорость клеточного деления или гормональный ответ. [29] [30]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Перейти обратно: а б Фишер, Р.А. (1919). «XV. — Корреляция между родственниками на основании предположения о менделевском наследовании» . Труды Королевского общества Эдинбурга по наукам о Земле и окружающей среде . 52 (2): 399–433. дои : 10.1017/S0080456800012163 . S2CID 181213898 .
- ^ Перейти обратно: а б с Роу, Сюзанна Дж.; Тенеса, Альберт (2012). «Генетика сложных признаков человека: открываем крышку набора инструментов геномики - от путей к прогнозированию» . Современная геномика . 13 (3): 213–224. дои : 10.2174/138920212800543101 . ПМЦ 3382276 . ПМИД 23115523 .
- ^ Гибсон Дж. (январь 2012 г.). «Редкие и распространенные варианты: двадцать аргументов» . Обзоры природы. Генетика . 13 (2): 135–45. дои : 10.1038/nrg3118 . ПМК 4408201 . ПМИД 22251874 .
- ^ Манолио Т.А., Коллинз Ф.С., Кокс Н.Дж., Гольдштейн Д.Б., Хиндорфф Л.А., Хантер DJ и др. (октябрь 2009 г.). «Обнаружение недостающей наследственности сложных заболеваний» . Природа . 461 (7265): 747–53. Бибкод : 2009Natur.461..747M . дои : 10.1038/nature08494 . ПМЦ 2831613 . ПМИД 19812666 .
- ^ Ши Х, Кичаев Г, Пасанюк Б (июль 2016 г.). «Сопоставление генетической архитектуры 30 сложных признаков на основе сводных данных ассоциации» . Американский журнал генетики человека . 99 (1): 139–53. дои : 10.1016/j.ajhg.2016.05.013 . ПМК 5005444 . ПМИД 27346688 .
- ^ Марули Э., Графф М., Медина-Гомез С., Ло К.С., Вуд А.Р., Кьер Т.Р. и др. (февраль 2017 г.). «Редкие и низкочастотные варианты кодирования изменяют рост взрослого человека» . Природа . 542 (7640): 186–190. Бибкод : 2017Natur.542..186M . дои : 10.1038/nature21039 . ПМК 5302847 . ПМИД 28146470 .
- ^ Перейти обратно: а б Крамм Н., Тернер Т.Н., Бейкер С., Вивес Л., Мохаджери К., Уизерспун К., Раджа А., Коу Б.П., Стессман Х.А., Хе З.С., Лил С.М., Бернье Р., Эйхлер Э.Э. (июнь 2015 г.). «Избыток редких наследственных усеченных мутаций при аутизме» . Природная генетика . 47 (6): 582–8. дои : 10.1038/ng.3303 . ПМЦ 4449286 . ПМИД 25961944 .
- ^ Перейти обратно: а б с д Бойл Э.А., Ли Й.И., Притчард Дж.К. (июнь 2017 г.). «Расширенный взгляд на сложные черты: от полигенного к омнигенному» . Клетка . 169 (7): 1177–1186. дои : 10.1016/j.cell.2017.05.038 . ПМК 5536862 . ПМИД 28622505 .
- ^ Перейти обратно: а б с Клуг, Уильям С. (2012). Понятия генетики . Пирсон Образование. ISBN 978-0-321-72412-0 . [ нужна страница ]
- ^ ДИКОТАТО, АЛЛЕССАНДРА (14 октября 2022 г.). «Ученые обнаружили почти все генетические варианты, связанные с ростом» . Гарвардская медицинская школа . Проверено 10 мая 2024 г.
- ^ «Определяется ли рост генетикой?: MedlinePlus Genetics» . medlineplus.gov . Проверено 10 мая 2024 г.
- ^ ЭЗМФрдмХтчи (05.12.2022). «Как заставить кур нести яйца зимой | Инкубаторий Freedom Ranger» . Проверено 10 мая 2024 г.
- ^ «пороговый признак / пороговые черты» . Возбудимый .
- ^ Пирс, Бенджамин А. (2012). Генетика: концептуальный подход (4-е изд.). Бейзингсток: Пэлгрейв. п. 662. ИСБН 978-1-4292-3252-4 .
- ^ Росалес-Гомес, Роберто Карлос; Лопес-Хименес, Хосе де Хесус; Нуньес-Ревелес, Нелли Ясмин; Гонсалес-Сантьяго, Ана Элизабет; Рамирес-Гарсия, Серхио Альберто (2010). «Диабетная нефропатия 2 типа: комплекс пороговых значений и хромосомная патологическая карта». Медицинский журнал Мексиканского института социального обеспечения (на испанском языке). 48 (5): 521–530. ПМИД 21205501 .
- ^ Перейти обратно: а б Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Весслер, Сьюзен Р.; Кэрролл, Шон Б.; Добли, Джон (2015). Введение в генетический анализ . Обучение Макмиллана. ISBN 978-1-4641-0948-5 . [ нужна страница ]
- ^ «Количественный анализ локуса признаков (QTL) | Изучайте науку в Scitable» . www.nature.com . Проверено 15 мая 2024 г.
- ^ Клюг, Уильям С.; Каммингс, Майкл Р.; Спенсер, Шарлотта А.; Палладино, Микеланджело (2015). Концепции генетики (Одиннадцатое изд.). Бостон: Пирсон. ISBN 978-0-321-94891-5 .
- ^ «10.5: Количественный анализ локуса признаков (QTL)» . Свободные тексты по биологии . 06.06.2016 . Проверено 15 мая 2024 г.
- ^ Гриффитс, Энтони Дж. Ф.; Весслер, Сьюзен Р.; Кэрролл, Шон Б.; Добли, Джон (2015). Введение в генетический анализ . Обучение Макмиллана. ISBN 978-1-4641-0948-5 . [ нужна страница ]
- ^ https://web.archive.org/web/20180629131548/https://visa.pharmacy.wsu.edu/bioinformatics/documents/chi-square-tests.pdf . Архивировано из оригинала (PDF) 29 июня 2018 г. Проверено 10 мая 2024 г.
{{cite web}}: Отсутствует или пусто|title=( помощь ) - ^ Фельдман, Игорь; Ржецкий, Андрей; Виткуп, Деннис (18 марта 2008 г.). «Сетевые свойства генов, несущих наследственные мутации болезней» . Труды Национальной академии наук . 105 (11): 4323–4328. Бибкод : 2008PNAS..105.4323F . дои : 10.1073/pnas.0701722105 . ПМК 2393821 . ПМИД 18326631 .
- ^ Тимпсон, Николас Дж.; Гринвуд, Селия М.Т.; Сорансо, Николь; Лоусон, Дэниел Дж.; Ричардс, Дж. Брент (февраль 2018 г.). «Генетическая архитектура: форма генетического вклада в человеческие черты и болезни» . Обзоры природы Генетика . 19 (2): 110–124. дои : 10.1038/nrg.2017.101 . ПМИД 29225335 .
- ^ Фрейзер К.А., Мюррей С.С., Шорк Нью-Джерси, Тополь Э.Дж. (апрель 2009 г.). «Генетическая изменчивость человека и ее вклад в сложные черты». Обзоры природы. Генетика . 10 (4): 241–51. дои : 10.1038/nrg2554 . ПМИД 19293820 . S2CID 19987352 .
- ^ Перейти обратно: а б Ли Й.И., ван де Гейн Б., Радж А., Ноулз Д.А., Петти А.А., Голан Д., Гилад Й., Притчард Дж.К. (апрель 2016 г.). «Сплайсинг РНК является основным связующим звеном между генетическими вариациями и болезнями» . Наука . 352 (6285): 600–4. Бибкод : 2016Sci...352..600L . дои : 10.1126/science.aad9417 . ПМК 5182069 . ПМИД 27126046 .
- ^ Каллауэй Э (15 июня 2017 г.). «Новые опасения возникли по поводу ценности полногеномных исследований заболеваний» . Природа . 546 (7659): 463. doi : 10.1038/nature.2017.22152 .
- ^ Чакраварти А., Тернер Т.Н. (июнь 2016 г.). «Выявление ограничивающих скорость шагов в сложной биологии заболеваний: решающая важность изучения редких семейств с крайними фенотипами». Биоэссе . 38 (6): 578–86. doi : 10.1002/bies.201500203 . ПМИД 27062178 . S2CID 3813041 .
- ^ Секар А., Биалас А.Р., де Ривера Х., Дэвис А., Хаммонд Т.Р., Камитаки Н., Тули К., Пресуми Дж., Баум М., Ван Дорен В., Дженовезе Дж., Роуз С.А., Handsaker RE, Дейли MJ, Кэрролл MC, Стивенс Б, McCarroll SA (февраль 2016 г.). «Риск шизофрении из-за сложных вариаций компонента 4 комплемента» . Природа . 530 (7589): 177–83. Бибкод : 2016Natur.530..177. . дои : 10.1038/nature16549 . ПМЦ 4752392 . ПМИД 26814963 .
- ^ Прейнингер М., Арафат Д., Ким Дж., Нат А.П., Идагдур Ю., Бригам К.Л., Гибсон Дж. (14 марта 2013 г.). «Информационные транскрипты крови определяют девять общих осей экспрессии генов периферической крови» . ПЛОС Генетика . 9 (3): e1003362. дои : 10.1371/journal.pgen.1003362 . ПМЦ 3597511 . ПМИД 23516379 .
- ^ Он X (октябрь 2017 г.). «Комментарий: Расширенный взгляд на сложные черты: от полигенности к омнигенности» . Журнал психиатрии и науки о мозге . 2 (5). дои : 10.20900/jpbs.20170014s2 .