Сотовый шум

Чтобы узнать о функции шума, основанной на диаграмме Вороного, см. Шум Уорли .

Клеточный шум — это случайная изменчивость величин, возникающая в клеточной биологии . Например, часто наблюдается, что генетически идентичные клетки даже внутри одной ткани имеют разные уровни экспрессии белков, разные размеры и структуры. Эти, казалось бы, случайные различия могут иметь важные биологические и медицинские последствия.

Клеточный шум изначально и до сих пор часто исследуется в контексте уровней экспрессии генов – либо концентрации, либо количества копий продуктов генов внутри и между клетками. Поскольку уровни экспрессии генов отвечают за многие фундаментальные свойства клеточной биологии, включая внешний вид клеток, поведение в ответ на стимулы и способность обрабатывать информацию и контролировать внутренние процессы, присутствие шума в экспрессии генов имеет глубокие последствия для многих процессов в клеточной биологии. клеточная биология.

Определения

Наиболее частым количественным определением шума является коэффициент вариации :

$\eta _{X}={\frac {\sigma _{X}}{\mu _{X}}},$

где $\eta _{X}$ это шум в количестве $X$, $\mu _{X}$ это среднее значение $X$ и $\sigma _{X}$ стандартное отклонение ​ $X$. Эта мера является безразмерной , что позволяет провести относительное сравнение значимости шума без необходимости знания абсолютного среднего значения.

Другими величинами, часто используемыми для математического удобства, являются фактор Фано :

$F_{X}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}}}.$

и нормализованная дисперсия:

$N_{X}=\eta _{X}^{2}={\frac {\sigma _{X}^{2}}{\mu _{X}^{2}}}.$

Экспериментальное измерение

Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у прокариот принадлежит Becskei & Serrano. и из Александра ван Ауденардена . лаборатории Первое экспериментальное описание и анализ шума экспрессии генов у эукариот было проведено в Джеймса Дж. Коллинза . лаборатории

Внутренний и внешний шум.

Схематическая иллюстрация исследования с двойным репортером. Каждая точка данных соответствует измерению уровня экспрессии двух одинаково регулируемых генов в одной клетке: разброс отражает измерения популяции клеток. Внешний шум характеризуется уровнями экспрессии обоих генов, варьирующими между клетками, присущими внутренним различиям.

Клеточный шум часто исследуют в рамках внутреннего и внешнего шума. Внутренний шум относится к вариациям одинаково регулируемых величин внутри одной клетки: например, к внутриклеточным вариациям уровней экспрессии двух одинаково контролируемых генов. Внешний шум относится к вариациям одинаково регулируемых величин между разными клетками: например, к вариациям экспрессии данного гена от клетки к клетке.

Уровни внутреннего и внешнего шума часто сравниваются в исследованиях с двумя репортерами , в которых уровни экспрессии двух одинаково регулируемых генов (часто флуоресцентных репортеров, таких как GFP и YFP ) наносятся на график для каждой клетки в популяции.

Проблема с общим представлением внешнего шума как распространения вдоль главной диагонали в исследованиях с двумя репортерами заключается в предположении, что внешние факторы вызывают положительные корреляции экспрессии между двумя репортерами. Фактически, когда два репортера конкурируют за связывание регулятора с низкой копией, два репортера становятся аномально антикоррелированными, и разброс перпендикулярен главной диагонали. Фактически, любое отклонение диаграммы рассеяния двойного репортера от круговой симметрии указывает на внешний шум. Теория информации предлагает способ избежать этой аномалии.

Источники

Примечание . Эти списки носят иллюстративный, а не исчерпывающий характер, а идентификация источников шума является активной и расширяющейся областью исследований.

Собственный шум

• Эффекты низкого числа копий (включая дискретные события рождения и смерти) : случайный ( стохастический ) характер производства и деградации клеточных компонентов означает, что шум высок для компонентов с низким числом копий (поскольку величина этих случайных флуктуаций не является незначительной при относительно номера экземпляра);
• Диффузная клеточная динамика : многие важные клеточные процессы основаны на столкновениях между реагентами (например, РНК-полимеразой и ДНК) и другими физическими критериями, которые, учитывая диффузионную динамическую природу клетки, происходят стохастически.
• Распространение шума : эффекты низкого числа копий и диффузионная динамика приводят к тому, что каждая биохимическая реакция в клетке происходит случайным образом. Стохастичность реакций может быть как ослаблена, так и усилена. Вклад каждой реакции в внутреннюю изменчивость числа копий можно количественно оценить с помощью расширения размера системы Ван Кампена .

Внешний шум

• Клеточный возраст/стадия клеточного цикла : клетки в делящейся популяции, которая не синхронизирована, в данный момент времени будут находиться на разных стадиях клеточного цикла с соответствующими биохимическими и физическими различиями;
• Рост клеток : изменения скорости роста, приводящие к изменениям концентрации между клетками;
• Физическая среда (температура, давление, ...) : физические величины и химические концентрации (особенно в случае передачи сигналов от клетки к клетке) могут варьироваться в пространстве в зависимости от популяции клеток, провоцируя внешние различия в зависимости от положения;
• Распределение органелл : случайные факторы количества и качества органелл (например, количество и функциональность митохондрий). ) приводят к значительным межклеточным различиям в ряде процессов (так как, например, митохондрии играют центральную роль в энергетическом балансе эукариотических клеток);
• Наследственный шум : неравномерное распределение клеточных компонентов между дочерними клетками при митозе может привести к большим внешним различиям в делящейся популяции.
• Конкуренция регуляторов . Регуляторы, конкурирующие за связывание нижестоящих промоторов, могут вызывать отрицательные корреляции: когда один промотор связывается, другой нет, и наоборот.

Обратите внимание, что внешний шум может влиять на уровни и типы собственного шума: например, внешние различия в митохондриальном составе клеток приводят, через различия в уровнях АТФ , к тому, что некоторые клетки транскрибируются быстрее, чем другие, что влияет на скорость экспрессии генов и величину внутреннего шума в популяции.

Эффекты

Примечание . Эти списки носят иллюстративный, а не исчерпывающий характер, а выявление шумового воздействия является активной и расширяющейся областью исследований.

• Уровни экспрессии генов : шум в экспрессии генов вызывает различия в фундаментальных свойствах клеток, ограничивает их способность биохимически контролировать клеточную динамику, и прямо или косвенно вызывают многие из перечисленных ниже конкретных эффектов;
• Уровни энергии и скорость транскрипции : шум скорости транскрипции , возникающий из-за таких источников, как взрывы транскрипции , является значительным источником шума в уровнях экспрессии генов. Было высказано предположение, что внешний шум в содержимом митохондрий распространяется на различия в концентрациях АТФ и скоростях транскрипции (с функциональными взаимосвязями, подразумеваемыми между этими тремя величинами) в клетках, влияя на энергетическую компетентность клеток и способность экспрессировать гены;
• Выбор фенотипа : бактериальные популяции используют внешний шум, чтобы выбрать подмножество популяции для перехода в состояние покоя. Например, при бактериальной инфекции это подмножество не будет распространяться быстро, но будет более устойчивым, когда популяция окажется под угрозой лечения антибиотиками: быстро размножающиеся инфекционные бактерии будут убиты быстрее, чем покоящееся подмножество, которое может быть способно перезапуститься. инфекция. Именно из-за этого явления курсы антибиотиков следует заканчивать даже тогда, когда кажется, что симптомы исчезли;
• Развитие и дифференциация стволовых клеток : шум развития в биохимических процессах, которые необходимо жестко контролировать (например, формирование паттернов уровней экспрессии генов, которые развиваются в различных частях тела) во время развития организма, может иметь драматические последствия, требующие эволюции надежного клеточного механизма. Стволовые клетки дифференцируются в разные типы клеток в зависимости от уровня экспрессии различных характерных генов: Шум в экспрессии генов может явно возмущать и влиять на этот процесс, а шум в скорости транскрипции может влиять на структуру динамического ландшафта, в котором происходит дифференцировка. Существуют обзорные статьи, суммирующие эти эффекты от бактерий до клеток млекопитающих;
• Лекарственная устойчивость : шум улучшает краткосрочную выживаемость и долгосрочное развитие лекарственной устойчивости при высоких уровнях лечения от наркозависимости. Шум имеет противоположный эффект при низких уровнях медикаментозного лечения;
• Лечение рака : недавняя работа обнаружила внешние различия, связанные с уровнями экспрессии генов, в реакции раковых клеток на противораковые методы лечения, что потенциально связывает феномен дробного уничтожения (когда каждый метод лечения убивает часть, но не всю опухоль) с шумом. в экспрессии генов. Поскольку отдельные клетки могут неоднократно и стохастически совершать переходы между состояниями, связанными с различиями в реакции на терапевтический метод (химиотерапия, таргетный агент, облучение и т. д.), терапию, возможно, придется проводить часто (чтобы обеспечить лечение клеток вскоре после начала терапии). -чувствительное состояние, прежде чем они смогут воссоединиться с резистентной к терапии субпопуляцией и начать размножаться) и в течение длительного времени (для лечения даже тех клеток, которые поздно появляются из окончательного остатка резистентной к терапии субпопуляции).
• Эволюция генома : Геном покрыт хроматином, который можно условно разделить на «открытый» (также известный как эухроматин) или «закрытый» (также известный как гетерохроматин). Открытый хроматин приводит к меньшему количеству шума при транскрипции по сравнению с гетерохроматином. Часто белки «домашнего хозяйства» (то есть белки, выполняющие задачи, необходимые для выживания клеток) работают в больших мультибелковых комплексах. Если шум в белках таких комплексов слишком раскоординирован, это может привести к снижению уровня продукции мультибелковых комплексов с потенциально вредными последствиями. Уменьшение шума может обеспечить эволюционный отбор важных генов в открытый хроматин.
• Обработка информации : поскольку клеточная регуляция осуществляется с помощью компонентов, которые сами подвержены шуму, способность клеток обрабатывать информацию и осуществлять управление фундаментально ограничена собственным шумом.

Анализ

Каноническая модель стохастической экспрессии генов, известная как модель двух состояний или телеграф. модель. ДНК переключается между «неактивным» и «активным» состояниями (с участием, например, ремоделирования хроматина и связывания транскрипционных факторов ). Активная ДНК транскрибируется с образованием мРНК, которая транслируется с образованием белка, оба из которых подвергаются деградации. Все процессы являются пуассоновскими с заданными скоростями.

Поскольку многие количества представляющих биологический интерес клетки присутствуют в дискретном количестве копий внутри клетки (отдельные ДНК, десятки мРНК, сотни белков), инструменты дискретной стохастической математики часто используются для анализа и моделирования клеточного шума. В частности, обработка основных уравнений , где вероятности $P(\mathbf {x} ,t)$ наблюдения за системой в состоянии $\mathbf {x}$ во время $t$ связаны через ODE – оказались особенно плодотворными. Каноническая модель шумовой экспрессии генов, в которой процессы активации ДНК , транскрипции и трансляции представлены как процессы Пуассона с заданными скоростями, дает основное уравнение, которое может быть решено точно (с помощью производящих функций ) при различных предположениях или аппроксимировано с помощью стохастических инструментов. как расширение размера системы Ван Кампена .

В численном отношении алгоритм Гиллеспи или алгоритм стохастического моделирования часто используется для создания реализаций стохастических клеточных процессов, на основе которых можно рассчитать статистику.

Проблема определения значений параметров в стохастических моделях ( параметрический вывод ) для биологических процессов, которые обычно характеризуются скудными и зашумленными экспериментальными данными, является активной областью исследований, причем такие методы, как байесовский MCMC и приближенные байесовские вычисления, доказывают адаптируемость и надежность. . Что касается модели с двумя состояниями, был описан метод, основанный на моментах, для вывода параметров из распределений мРНК.