Синтез Паала – Кнорра

Синтез пиррола Паала-Кнорра
Идентификаторы
Портал органической химии	Паал-Кнорр-пиррол-синтез
RSC Идентификатор онтологии	RXNO: 0000164

Синтез фурана Паала-Кнорра
Идентификаторы
Портал органической химии	синтез паал-кнорра-фурана
RSC Идентификатор онтологии	RXNO: 0000162

Синтез Паала-Кнорра
Назван в честь	Карл Паал ; Людвиг Кнорр
Тип реакции	Реакция образования кольца
Идентификаторы
RSC Идентификатор онтологии	RXNO: 0000161

В органической химии синтез Паала -Кнорра — реакция, используемая для синтеза замещенных фуранов , пирролов или тиофенов из 1,4-дикетонов . Это синтетически ценный метод получения замещенных фуранов и пирролов, которые являются общими структурными компонентами многих природных продуктов. Первоначально о нем независимо сообщили немецкие химики Карл Паал и Людвиг Кнорр в 1884 году как о методе получения фуранов, и он был адаптирован для пирролов и тиофенов. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]} Хотя синтез Паала-Кнорра получил широкое распространение, механизм не был полностью понят, пока он не был объяснен В. Амарнатом и др. в 1990-е годы. ^{[ 3 ]}^{[ 4 ]}

Синтез фурана требует кислотного катализатора: ^{[ 5 ]}

В синтезе пиррола участвует первичный амин :

а в тиофене , например, соединение пентасульфид фосфора :

Механизмы

Синтез фурана

Синтез фурана, катализируемый кислотой, протекает путем протонирования одного карбонила, который подвергается атаке образующегося енола другого карбонила. Дегидратация полуацеталя дает фуран. ^{[ 6 ]}

Механизм синтеза фурана Паала-Кнорра был выяснен в 1995 г. В. Амарнатом и др . ^{[ 3 ]} Работа Амарнатха показала, что диастереомеры 3,4-дизамещенных-2,5-гександионов реагируют с разной скоростью. В общепринятом механизме эти дионы должны проходить через общий енольный промежуточный продукт, а это означает, что мезо- и d,l -рацемические изомеры будут циклизироваться с той же скоростью, с которой они образуются из общего промежуточного продукта. Следствием другой реакции является то, что циклизация должна происходить одновременно с образованием енола. Таким образом, было предложено, чтобы механизм реализовался через атаку протонированного карбонила с образованием енола. Амарнат также обнаружил, что непрореагировавший дион не подвергся конформационной изомеризации, что также указывало на то, что енол не является промежуточным соединением.

Синтез пиррола

Механизм синтеза пиррола был исследован В. Амарнатом и др. в 1991 году. ^{[ 4 ]} Его работа предполагает, что протонированный карбонил подвергается атаке амина с образованием гемиаминаля. Амин атакует другой карбонил с образованием производного 2,5-дигидрокситетрагидропиррола, которое подвергается дегидратации с образованием соответствующего замещенного пиррола. ^{[ 7 ]}

Реакцию обычно проводят в протонных или кислых условиях Льюиса с использованием первичного амина. Использование гидроксида аммония или ацетата аммония (как сообщил Паал) дает N-незамещенный пиррол.

Синтез тиофена

Синтез тиофена Паала-Кнорра
Идентификаторы
Портал органической химии	Паал-Кнорр-тиофен-синтез
RSC Идентификатор онтологии	RXNO: 0000163

Синтез тиофена осуществляется по механизму, очень похожему на синтез фурана. Исходный дикетон преобразуется в тиокетон с помощью сульфурирующего агента, который затем подвергается тому же механизму, что и синтез фурана. ^{[ 8 ]}

Большинство агентов сульфуризации являются сильными дегидраторами и способствуют завершению реакции. Ранние постулаты о механизме синтеза фурана Паала-Кнорра предполагали, что тиофен был получен путем сульфурирования фуранового продукта. Кампейн и Фой показали, что обработка изолированных фуранов в результате синтеза фуранов Паала-Кнорра пентасульфидом фосфора дала противоречивые результаты с обработкой 1,4-дикарбонилов пентасульфидом фосфора, что исключало сульфирование фуранового механизма и предполагало, что реакция протекает путем сульфурирования дикарбонила с образованием тиокетона . ^{[ 8 ]}

Объем

Реакция Паала-Кнорра весьма универсальна. Во всех синтезах почти все дикарбонилы можно превратить в соответствующий гетероцикл. R2 и R5 могут представлять собой H, арил или алкил. R3 и R4 могут представлять собой H, арил, алкил или сложный эфир. В синтезе пиррола (X = N) R1 может представлять собой H, арил, алкил, амино или гидроксил. ^{[ 9 ]}

Для проведения этих реакций можно использовать различные условия, большинство из которых являются мягкими. Синтез фурана Паала-Кнорра обычно проводится в водно-кислых условиях с использованием протонных кислот, таких как водный раствор серной или соляной кислоты , или в безводных условиях с использованием кислоты Льюиса или дегидратирующего агента. Обычные дегидратирующие агенты включают пентоксид фосфора , ангидриды или хлорид цинка. Для синтеза пиррола требуется первичный амин в аналогичных условиях, или можно использовать аммиак (или предшественники аммиака). Синтез тиофена требует сульфурирующего агента, который обычно является достаточным дегидратором, такого как пентасульфид фосфора , реактив Ловессона или сероводород .

Традиционно масштабы реакции Паала-Кнорра были ограничены доступностью 1,4-дикетонов в качестве синтетических предшественников. Современные химические методы значительно расширили доступность этих реагентов, а варианты Паала-Кнорра теперь позволяют использовать различные прекурсоры. Также считалось, что метод Паала-Кнорра ограничивается суровыми условиями реакции, такими как длительное нагревание в кислоте, которое может ухудшить чувствительные функциональные группы многих потенциальных предшественников фурана. Современные методы позволяют создавать более мягкие условия, позволяющие вообще избежать нагревания, включая циклизацию , катализируемую микроволновым излучением .

Вариации

Вместо 1,4-дикарбонила можно использовать несколько заменителей 1,4-дикарбонила. Хотя эти заместители имеют структуру, отличную от 1,4-дикарбонила, их реакции протекают по механизмам, очень похожим на механизмы Паала-Кнорра.

β-эпоксидные карбонилы

Известно, что β-эпоксидные карбонилы циклизуются с образованием фуранов. В этой процедуре в качестве исходных материалов можно использовать β-γ-ненасыщенные карбонилы, которые можно эпоксидировать. Полученный эпоксикарбонил можно циклизовать до фурана в кислых или основных условиях. ^{[ 10 ]}

1,4-Диол-2-ины

Системы 1,4-диол-2-ин также использовались в химии Паала-Кнорра. Используя палладий, 1,4-диол-2-ин можно изомеризовать на месте до соответствующего 1,4-дикетона , а затем дегидратировать до соответствующего фурана с помощью дегидратирующего агента. ^{[ 11 ]}

1,4-diol-2-yne Paal-Knorr

Значение этого варианта заключается в том, что он расширяет возможности метода Паала-Кнорра за счет использования богатства существующей химии ацетилена, в частности, для получения пропаргиловых спиртов.

Ацетали

Ацетали также оказались полезными исходными материалами для Паала-Кнорра. Кетон с удаленной от него ацетальной 3-связью может быть превращен в соответствующий гетероцикл точно в тех же условиях, что и 1,4-дикетон.

Паал – Кнорр с помощью микроволновой печи

Другим вариантом было введение микроволнового излучения для усиления Паала-Кнорра. Традиционные условия Паала-Кнорра включали длительное нагревание сильных кислот, вызывающее обезвоживание, которое происходило в течение нескольких часов. Было продемонстрировано, что реакции Паала-Кнорра с помощью микроволнового излучения происходят во временных масштабах, измеряемых минутами, и в открытых колбах при комнатной температуре. ^{[ 12 ]}

Связанные реакции

Синтез пиррола Кнорра , о котором сообщил Кнорр в 1884 году, представляет собой синтез замещенного пиррола из аминокетона и кетона. ^{[ 13 ]}

Синтез пиразола Кнорра
Назван в честь	Людвиг Кнорр
Тип реакции	Реакция образования кольца
Идентификаторы
RSC Идентификатор онтологии	RXNO: 0000391

Кнорр также сообщил о синтезе пиразолов из 1,3-дикарбонилов и гидразинов , гидразидов или семибикарбазидов. Этот синтез происходит по механизму конденсации, аналогичному механизму Паала-Кнорра, однако, если используется замещенный гидразин, это приводит к смеси региоизомеров, где замещенный гетероатом находится либо рядом с заместителем R1, либо с заместителем R3. ^{[ 14 ]}

Синтетические приложения

В 2000 году Б.М. Трост и др. сообщили об официальном синтезе антибиотика розофилина. Путь Троста к макроциклическому ядру розеофилина, как и другие, основывался на синтезе пиррола Паала-Кнорра для получения конденсированного пиррола. ^{[ 15 ]} Нагревание 1,4-дикетона с ацетатом аммония в метаноле с камфорсульфоновой кислотой и молекулярными ситами 4 ангстрем привело к образованию пиррола без N-замещения. обрабатывали триметилсилилэтоксиметоксихлоридом Было обнаружено, что этот пиррол нестабилен, и поэтому перед выделением его (SEM-Cl) для защиты пиррола.

В 1982 г. Х. Харт и др. сообщили о синтезе макроцикла, содержащего конденсированные фурановые кольца, с использованием синтеза фурана Паала-Кнорра. ^{[ 16 ]} Было обнаружено, что кипячение пара -толуолсульфоновой кислоты в бензоле дегидратирует 1,4-дикетоны до соответствующих фуранов, что позволяет получить сложные макроциклические конденсированные фураны.

См. также

Ссылки

^ Паал, К. (1884), «О производных ацетоуксусного эфира ацетофенона и ацетонилацетоуксусного эфира» , отчеты Немецкого химического общества , 17 (2): 2756–2767, doi : 10.1002/cber.188401702228
^ Кнорр, Л. (1884), «Синтез производных фурфурана из эфира диацецянтарной кислоты» , Отчеты Немецкого химического общества , 17 (2): 2863–2870, doi : 10.1002/cber.188401702254
^ Перейти обратно: ^а ^б Амарнатх, В.; Амарнат, К. (1995), «Промежуточные соединения в синтезе фуранов Паала-Кнорра», Журнал органической химии , 60 (2): 301–307, doi : 10.1021/jo00107a006
^ Перейти обратно: ^а ^б Амарнатх, В.; Энтони, округ Колумбия; Амарнатх, К.; Валентин, ВМ; Веттерау, Луизиана; Грэм, Д.Г. (1991), «Промежуточные соединения пирролов в синтезе Паала-Кнорра», Журнал органической химии , 56 (24): 6924–6931, doi : 10.1021/jo00024a040
^ Томас Л. Гилкрист (1987). Гетероциклическая химия . Харлоу: Longman Scientific. ISBN 0-582-01421-2 .
^ Ласло Курти; Барбара Чако (2005), Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе , Elsevier Science & Technology Books, ISBN 9780123694836
^ Адальберт Волльраб (1999), Органическая химия (на немецком языке), Springer-Verlag, стр. 850, ISBN 3-540-43998-6
^ Перейти обратно: ^а ^б Кампан, Э.; Фой, WO (1952), «Синтез 2,5-диарилтиофена», Журнал органической химии , 17 (10): 1405–1412, doi : 10.1021/jo50010a023
^ Холман, Р.В. (2005), «Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе: предыстория и подробные механизмы (Кюрти, Ласло; Чако, Барбара)», Журнал химического образования , 82 (12): 1780, Бибкод : 2005JChEd..82S1780H , дои : 10.1021/ed082p1780.3
^ Кормье, РА; Фрэнсис, доктор медицинских наук (1981), «Перегруппировка эпоксикетона и фурана», Synthetic Communications , 11 (5): 365, doi : 10.1080/00397918108064300
^ Джи, Дж.; Лу, X. (1993), «Легкий синтез 2,5-дизамещенных фуранов с помощью палладиевого комплекса и перфторированной смолы, катализируемой сульфоновой кислотой изомеризации-дегидратации алкиндиолов», Журнал Химического общества, Chemical Communications (9): 764–765, doi : 10.1039/C39930000764
^ Минетто, Дж.; Равелья, LF; Таддеи, М. (2004), «Реакция Паала-Кнорра с помощью микроволновой печи. Быстрый подход к замещенным пирролам и фуранам», Organic Letters , 6 (3): 389–392, doi : 10.1021/ol0362820 , PMID 14748600
^ Кнорр, Л. (1884), «Синтез производных пиррола» , Отчеты Немецкого химического общества , 17 (2): 1635–1642, doi : 10.1002/cber.18840170220
^ Кнорр, Л. (1883), «Действие ацетоуксусного эфира на фенилгидразин» , Отчеты Немецкого химического общества , 16 (2): 2597–2599, номер документа : 10.1002/cber.188301602194.
^ Трост, Б.М.; Доэрти, Джорджия (2000), «Асимметричный синтез трициклического ядра и формальный полный синтез розеофилина посредством метатезиса энина», Журнал Американского химического общества , 122 (16): 3801–3810, doi : 10.1021/ja9941781
^ Харт, Х.; Такехира, Ю. (1982), «Аддукты, полученные из макроциклов фурана и бензона», Журнал органической химии , 47 (22): 4370–4372, doi : 10.1021/jo00143a049

[Paal1-1] Паал, К. (1884), «О производных ацетоуксусного эфира ацетофенона и ацетонилацетоуксусного эфира» , отчеты Немецкого химического общества , 17 (2): 2756–2767, doi : 10.1002/cber.188401702228

[Knorr1-2] Кнорр, Л. (1884), «Синтез производных фурфурана из эфира диацецянтарной кислоты» , Отчеты Немецкого химического общества , 17 (2): 2863–2870, doi : 10.1002/cber.188401702254

[Amarnath1-3] Перейти обратно: ^а ^б Амарнатх, В.; Амарнат, К. (1995), «Промежуточные соединения в синтезе фуранов Паала-Кнорра», Журнал органической химии , 60 (2): 301–307, doi : 10.1021/jo00107a006

[Amarnath2-4] Перейти обратно: ^а ^б Амарнатх, В.; Энтони, округ Колумбия; Амарнатх, К.; Валентин, ВМ; Веттерау, Луизиана; Грэм, Д.Г. (1991), «Промежуточные соединения пирролов в синтезе Паала-Кнорра», Журнал органической химии , 56 (24): 6924–6931, doi : 10.1021/jo00024a040

[5] Томас Л. Гилкрист (1987). Гетероциклическая химия . Харлоу: Longman Scientific. ISBN 0-582-01421-2 .

[Kürti-6] Ласло Курти; Барбара Чако (2005), Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе , Elsevier Science & Technology Books, ISBN 9780123694836

[Wollrab-7] Адальберт Волльраб (1999), Органическая химия (на немецком языке), Springer-Verlag, стр. 850, ISBN 3-540-43998-6

[Foye-8] Перейти обратно: ^а ^б Кампан, Э.; Фой, WO (1952), «Синтез 2,5-диарилтиофена», Журнал органической химии , 17 (10): 1405–1412, doi : 10.1021/jo50010a023

[Holman-9] Холман, Р.В. (2005), «Стратегическое применение названных реакций в органическом синтезе: предыстория и подробные механизмы (Кюрти, Ласло; Чако, Барбара)», Журнал химического образования , 82 (12): 1780, Бибкод : 2005JChEd..82S1780H , дои : 10.1021/ed082p1780.3

[Cormier-10] Кормье, РА; Фрэнсис, доктор медицинских наук (1981), «Перегруппировка эпоксикетона и фурана», Synthetic Communications , 11 (5): 365, doi : 10.1080/00397918108064300

[Ji-11] Джи, Дж.; Лу, X. (1993), «Легкий синтез 2,5-дизамещенных фуранов с помощью палладиевого комплекса и перфторированной смолы, катализируемой сульфоновой кислотой изомеризации-дегидратации алкиндиолов», Журнал Химического общества, Chemical Communications (9): 764–765, doi : 10.1039/C39930000764

[Minetto1-12] Минетто, Дж.; Равелья, LF; Таддеи, М. (2004), «Реакция Паала-Кнорра с помощью микроволновой печи. Быстрый подход к замещенным пирролам и фуранам», Organic Letters , 6 (3): 389–392, doi : 10.1021/ol0362820 , PMID 14748600

[Knorr2-13] Кнорр, Л. (1884), «Синтез производных пиррола» , Отчеты Немецкого химического общества , 17 (2): 1635–1642, doi : 10.1002/cber.18840170220

[Knorr3-14] Кнорр, Л. (1883), «Действие ацетоуксусного эфира на фенилгидразин» , Отчеты Немецкого химического общества , 16 (2): 2597–2599, номер документа : 10.1002/cber.188301602194.

[Roseophilin-15] Трост, Б.М.; Доэрти, Джорджия (2000), «Асимметричный синтез трициклического ядра и формальный полный синтез розеофилина посредством метатезиса энина», Журнал Американского химического общества , 122 (16): 3801–3810, doi : 10.1021/ja9941781

[Macrocycle-16] Харт, Х.; Такехира, Ю. (1982), «Аддукты, полученные из макроциклов фурана и бензона», Журнал органической химии , 47 (22): 4370–4372, doi : 10.1021/jo00143a049

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]

[ 14 ]

[ 15 ]

[ 16 ]