N -ацетилманнозамин
| |
| Имена | |
|---|---|
| Имя IUPAC
2- (ацетиламино) -2-дезокси-β-D-маннопираноза
| |
| Идентификаторы | |
3D model ( JSmol )
|
|
| Химический | |
| Chemspider | |
| Echa Infocard | 100.127.007 |
PubChem CID
|
|
| НЕКОТОРЫЙ | |
Comptox Dashboard ( EPA )
|
|
| Характеристики | |
| C 8 H 15 N O 6 | |
| Молярная масса | 221.21 g/mol |
| Точка плавления | 118 до 121 ° C (от 244 до 250 ° F; от 391 до 394 К) |
За исключением случаев, когда отмечены, данные приведены для материалов в их стандартном состоянии (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
| |
N -ацетилманнозамин гексозамина является моносахаридом . Это нейтральное, стабильное природное соединение. N-ацетилманнозамин также известен как N-ацетил-D-маннозамин-моногидрат (который имеет номер реестра CAS: 676347-48-1), N-ацетил-D-маннозамин, который может быть сокращена до Mannac или, менее часто, Nam ) Mannac является первым преданным биологическим предшественником N-ацетилнейраминовой кислоты (Neu5ac, сиаловая кислота ) (рис. 1). Сиаловые кислоты являются отрицательно заряженными, терминальными моносахаридами углеводов, которые прикреплены к гликопротеинам и гликолипидам (гликаны).
Биологическая роль маннака
[ редактировать ]Маннак является первым преданным биологическим предшественником Neu5ac .
Инициирование биосинтеза сиаловой кислоты происходит в цитоплазме . Основным субстратом для этого пути является UDP-GLCNAC , который получен из глюкозы . На стадии ограничения скорости пути UDP-GLCNAC превращается в MANNAC с помощью UDP-GLCNAC 2-эпимеразы, кодируемой эпимеразой доменом GNE. Маннак фосфорилируется маннак -киназой, кодируемой киназой доменом GNE. Сиаловая кислота становится «активируемой» с помощью синтетазы CMP-сиаловой кислоты в ядре. CMP-сиалоновая кислота действует в качестве донора сиаловой кислоты для сиалилитных гликанов на зарождающихся гликопротеинах и гликолипидах в аппарате Гольджи; Он также действует как ингибитор цитоплазматической обратной связи фермента UDP-GLCNAC 2-эпимеразы путем связывания с его аллостерическим сайтом. UDP-GLCNAC 2-эпимераза-киназа является стадией ограничения скорости в биосинтезе сиаловой кислоты. Если фермент не работает эффективно, организм не может функционировать правильно.
Синтез
[ редактировать ]Есть несколько способов, которыми MANNAC может быть синтезирован, и следуют три примера.
- Обработкой альдолазы сиаловой кислоты. [ 1 ] Производить Mannac и пировиновую кислоту.
- Основанием катализированной эпимеризации N-ацетил-глюкозамина. [ 2 ]
- Rhodium (II)-Катализируемая окислительная циклизация глюкальных 3-карбаматов. [ 3 ]
Mannac в настоящее время производится в больших количествах New Zealand Pharmaceuticals Ltd, [ 4 ] в коммерческом процессе от N-ацетилглюкозамина.
Использование
[ редактировать ]Сиалилирование рекомбинантных белков
[ редактировать ]Обычно существует некоторый уровень гликанского сиалилирования в гликопротеине, но при наблюдении, что неполное сиалилирование может привести к снижению терапевтической активности, он становится актуальным для оценки клеточных линий и культурных среда для «гуманиза снизить производственные расходы. [ 5 ] Keppler et al. [ 6 ] продемонстрировал, что фермент GNE был ограничивающим скорость в гематопоэтических клеточных линиях человека и влияла на эффективность сиалилирования клеточной поверхности. Активность фермента GNE в настоящее время признается одной из определяющих признаков эффективной продукции сиалилированных рекомбинантных гликопротеиновых терапевтических препаратов. [ 7 ] Улучшение сиалилирования после добавления MANNAC и других вспомогательных ингредиентов в культуральную среду не только повышает урожайность, но и повышает терапевтическую эффективность за счет увеличения растворимости, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность за счет снижения образования антител, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность путем снижения формирования антител, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность путем снижения образования антител, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность путем снижения образования антител, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность путем снижения образования антител, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность путем снижения образования антител, увеличивая период полураспада и снижая иммуногенность за счет повышения растворимости, увеличивая период периода жизни [ 8 ] к терапевтическому гликопротеину. [ 9 ]
Терапевтический потенциал
[ редактировать ]Когда гне -эпимераза киназа не работает правильно в организме человека, тем самым снижая доступный Mannac, разумно предположить, что лечение Mannac может помочь в улучшении пользы для здоровья. Терапевтический потенциал для Mannac в настоящее время оценивается при нескольких заболеваниях, при которых терапия может извлечь выгоду из ее способности усилить биосинтез сиаловой кислоты.
Gne Myopathy
[ редактировать ]Миопатия болезней GNE [ранее известная как наследственная миопатия тела включения (HIBM), и дистальная миопатия с вакуолями Rimmed (DMRV)] проявляется как прогрессирующая мышечная слабость. Миопатия GNE - редкое генетическое заболевание, вызванное гипозиалилированными мышечными белками и гликосфинголипидами [ 10 ] потому что нет недостаточно метаболического маннака, чтобы сформировать терминальный сахар Neu5ac. Нет доступной терапии [ 11 ] [ 12 ] лечить миопатию GNE.
Заболевания почек
[ редактировать ]Существует все больше доказательств того, что снижение активности фермента GNE в пути сиалилирования в почечной ткани может способствовать нескольким заболеваниям клубочков почек, [ 13 ] [ 14 ] Из -за отсутствия терминального сахара Neu5ac на нескольких гликопротеинах почек.
Три заболевания почек, которые поражают как детей, так и взрослых, - это минимальное изменение заболевания (MCD), очаговый сегментарный гломерулосклероз (FSGS) и мембранная нефропатия (MN). Эти заболевания характеризуются протеинурией (белком в моче) и в случае FSGS, тенденцией к прогрессирующему рубцеванию клубочка (фильтрационные единицы почек), которая приводит к заболеванию почек с конечной стадией. Для этих заболеваний доступно несколько методов лечения, но эти методы лечения не обеспечивают длительного снижения протеинурии для многих субъектов, и могут быть серьезные побочные эффекты.
В настоящее время существует существенная доклиническая очевидная корреляция с образцами биопсии почек человека, что у некоторых пациентов с MCD, FSGS или MN недостаточности сиаловой кислоты почек на своих клубочковых белках. Маннак терапия может увеличить выработку сиаловой кислоты и впоследствии увеличить сиалилирование клубочковых белков. [ 15 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Расет, DG; Розман, S (1960). «Сиаловые кислоты. I. Структура и ферментативный синтез N-ацетилнейраминовой кислоты» . Журнал биологической химии . 235 (9): 2529–2537. doi : 10.1016/s0021-9258 (19) 76908-7 . PMID 13811398 .
- ^ Blayer, S.; Вудли, Дж.; Доусон, м; Лилли М. (1999). «Щелочный биокатализ для прямого синтеза N-ацетил-D-нейраминовой кислоты (NEU5AC) из N-ацетил-D-глюкозамина (GLCNAC)». Биотехнология и биоинженерия . 66 (2): 131–6 и ссылки, цитируемые внутри. doi : 10.1002/(SICI) 1097-0290 (1999) 66: 2 <131 :: AID-bit6> 3.0.co; 2-x . PMID 10567071 .
- ^ Боднер, R; Marcellino, B; Северино, а; Сенттон, а; Rojas, C (2015). «Синтез альфа-N-ацетилманнозамин (MANNAC) посредством окислительной циклизации родия (II) (II) (II) глюкальных 3-карбаматов». Журнал органической химии . 70 (10): 3988–96. doi : 10.1021/jo0500129 . PMID 15876087 .
- ^ "New Zealand Pharmaceuticals Ltd" . 2015.
- ^ Yorke, S (2013). «Применение N-ацетилманнозамина к культивированию клеток млекопитающих рекомбинантных гликопротеинов человека». Химия в Новой Зеландии (январь): 18–20.
- ^ Кепплер, о; HinderLich, S; Лэнгнер, J; Schwartz-Albiez, R; Reutter, w; Pawlita, M (1999). «UDP-GLCNAC 2-эпимераза: регулятор сиалилирования клеточной поверхности». Наука . 284 (5418): 1372–6. doi : 10.1126/science.284.5418.1372 . PMID 10334995 .
- ^ Гу, х; Ван, Д. (1998). «Улучшение сиалилирования интерферона-гамма в культуре яичников китайского хомяка путем питания N-ацетилманнозамина». Биотехнология и биоинженерия . 58 (6): 642–8. doi : 10.1002/(SICI) 1097-0290 (19980620) 58: 6 <642 :: AID-BIT10> 3.3.CO; 2-A . PMID 10099302 .
- ^ Вайс, P; Эшвелл, G (1989). «Рецептор асиалогликопротеина: свойства и модуляция лигандом». Прогресс в клинических и биологических исследованиях . 300 : 169–84. PMID 2674962 .
- ^ Yorke, S. "Mannac и Glycoprotein Production Review" .
- ^ Пацель, К; Yardeni, T; Poëc-Celic, E; Leoyklang, P; Дорвард, ч; Алонзи, D; Kukushkin, n; Сюй, б; Чжан, y; Sologueoub, M; Blériot, y; Gahl, w; Huizing, M; Баттерс (2014). «Неспецифическое накопление гликосфинголипидов при миопатии GNE» . Журнал наследственного метаболического заболевания . 37 (2): –297–308. Doi : 10.1007/s10545-013-9655-6 . PMC 3979983 . PMID 24136589 .
- ^ Huizing, M; Krasnewich, D (2009). «Наследственное включение тела миопатия десятилетие прогресса» . Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - молекулярная основа болезни . 1792 (9): 881–7. doi : 10.1016/j.bbadis.2009.07.001 . PMC 2748147 . PMID 19596068 .
- ^ FDA База данных клинических испытаний | Идентификатор = NCT02346461
- ^ Галеано, б; Klootwijk, R; Маноли, я; Солнце, м; Ciccone, c; Дарвиш, D; Starost, M; Zerfas, P; Хоффманн, V; Hoogstraten-Miller, S; Красневич, D; Gahl, w; Huizing, M (2007). «Мутация в ключевом ферменте биосинтеза сиаловой кислоты вызывает тяжелую клубочковую протеинурию и спасается N-ацетилманнозамином» . Журнал клинических исследований . 117 (6): 1585–94. doi : 10.1172/jci30954 . PMC 1878529 . PMID 17549255 .
- ^ Chugh, S; Маке, c; Клемент, L; Del Nogal, A; Маршалл, C (2014). «Ангиопоэтиноподобная 4 терапии на основе протеинурии и заболевания почек» . Границы в фармакологии . 5 : 23. DOI : 10.3389/fphar.2014.00023 . PMC 3933785 . PMID 24611049 .
- ^ FDA Ind был выдан, чтобы начать клиническое исследование фазы 1.