Клеточная адоптивная иммунотерапия

Клеточная адоптивная иммунотерапия — это разновидность иммунотерапии . Иммунные клетки, такие как Т-клетки, обычно выделяют у пациентов для размножения или инженерных целей и реинфузируют обратно пациентам для борьбы с болезнями, используя их собственную иммунную систему . Основным применением клеточной адоптивной терапии является лечение рака , поскольку иммунная система играет жизненно важную роль в развитии и росте рака. ^{[ 1 ]} Основными типами клеточной адоптивной иммунотерапии являются Т-клеточная терапия. Другие методы лечения включают терапию CAR-T, терапию CAR-NK, иммунотерапию на основе макрофагов и терапию дендритных клеток.

История

Хотя иммунотерапия с блокадой иммунных контрольных точек и таргетная терапия использовались для лечения и улучшения выживаемости пациентов с несколькими типами рака, такими как немелкоклеточный рак легкого, у многих пациентов все еще наблюдается прогрессирование заболевания даже после получения этих методов лечения. Клеточная адоптивная терапия является еще одной альтернативой для этих пациентов. Первые исследования лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль (TIL), были проведены в хирургическом отделении Национального института здравоохранения. В этих исследованиях использовались TIL, выращенные из различных опухолей мышей, и была показана in vivo противоопухолевая активность этих клеток . Современные клеточные адоптивные методы лечения заключаются в экспансии TIL ex-vivo из удаленных опухолей и их переносе обратно в организм пациентов при поддержке интерлейкина-2 (IL-2). Было показано, что это лечение эффективно при таких опухолях, как метастатическая меланома . ^{[ 1 ]}

Т-клеточная терапия

Опухолево-инфильтрирующая лимфоцитарная терапия (TIL)

Хотя Т-клетки являются мощным инструментом, который помогает нам защититься от рака посредством иммунных реакций, во время этого процесса все равно могут возникать ошибки, и противоопухолевый эффект рака может варьироваться. Например, Т-клетки могут не активироваться и не поддерживать противоопухолевый эффект достаточно долго, или количество представленных Т-клеток недостаточно. TIL-терапия изолирует проникающие в опухоль лимфоциты (TIL), которые представляют собой естественные Т-клетки у больных раком, которые уже распознали раковые клетки и проникли в опухоль в результате противоопухолевого ответа собственной иммунной системы после резекции опухоли. Эти изолированные клетки затем будут культивированы с интерлейкином-2 и протестированы для выбора клеток с высокой степенью распознавания опухоли или отбора с помощью подхода «молодой TIL». Выбранные клетки активируются и быстро размножаются, а затем повторно вводятся обратно пациенту. ^{[ 1 ]}^{[ 2 ]}

Меланома

Меланома была первым типом опухоли, который дал представление об иммунотерапии рака из-за ее высокой иммуногенности . Было показано, что TIL-терапия является одним из наиболее эффективных методов борьбы с метастатической меланомой. ^{[ 3 ]}

Другие солидные опухоли

Помимо меланомы, TIL-терапия может применяться и к другим солидным опухолям. Наличие TIL считается важным фактором для прогнозирования клинического исхода и прогноза у онкологических больных с различными типами опухолей, такими как плоскоклеточная карцинома головы и шеи (тип рака головы и шеи ), рак яичников и почечно-клеточная карцинома (тип рака головы и шеи). ПКР) . ^{[ 4 ]}^{[ 5 ]}^{[ 6 ]} Однако предыдущие клинические испытания терапии TIL на пациентах с раком яичников и почечно-клеточным раком показали лишь смешанные результаты и скромный успех соответственно. ^{[ 5 ]}

Преимущества

TIL в терапии TIL подвергались воздействию и стимулировались опухолевыми антигенами перед выделением. Эти опухоли часто экспрессируют хемокиновые рецепторы и сочетаются с представленными на них опухолеспецифическими Т-клеточными рецепторами . Это облегчает TIL воздействие на опухолевые клетки после повторного введения. При терапии TIL также редко сообщалось о нецелевой токсичности. ^{[ 2 ]}

Проблемы

1) TIL-терапия должна преодолеть гетерогенность солидных опухолей, что усложняет идентификацию мишени для всех опухолевых клеток. ^{[ 2 ]}

2) Достижение полной функции Т-клеток и микроокружения опухоли (ТМЕ) с помощью различных иммуносупрессивных механизмов является еще одной первоочередной задачей. ^{[ 2 ]}

Терапия с помощью инженерных Т-клеточных рецепторов (TCR)

TCR-терапия имеет тот же принцип, что и TIL-терапия. Однако терапия TCR изолирует Т-клетки периферической крови и изменяет их для воздействия на опухолевые ткани. Было показано, что эта терапия более эффективна при лечении солидных опухолей, чем другие методы клеточной адоптивной иммунотерапии, такие как терапия CAR T-клетками .

Проблемы

Производство	Производство TCR Т-клеток требует сложных процессов со строгим контролем. Кроме того, стоимость производственного процесса высока. ^{[ 7 ]} Стоимость однократных инфузий аксикабтаген цилолеуцел: 373 000 долларов США. Тисагенлеклейсель: 475 000 долларов США.
Т-клетка	Эффективность лечения во многом зависит от того, могут ли введенные клетки персистировать у пациентов. Повышение персистенции Т-клеток было основной задачей и направлением терапии TCR. ^{[ 7 ]}
Микроокружение опухоли	Микроокружение опухоли обычно обладает иммуносупрессивным действием. Они привлекают иммунодепрессивные клетки и способствуют выживанию раковых клеток. Таким образом, затрудняя выполнение Т-клетками противоопухолевых функций. ^{[ 7 ]}

Т-клеточная терапия химерным антигенным рецептором (CAR)

Т-клетки с химерными антигенными рецепторами (CAR-T) преимущественно используются в иммунотерапии рака . Т-клетки собирают из тел пациентов и вводят после генной инженерии (с конструкцией CAR). А развивающаяся в настоящее время технология мРНК-вакцин может обеспечить возможность индукции CAR in vivo в будущем.

Приложения

Основным применением иммунотерапии CAR-T является лечение гематологических злокачественных новообразований, таких как множественная миелома, хронический лимфоцитарный лейкоз, острый лимфобластный лейкоз и лимфома. ^{[ 8 ]} Кроме того, лечение солидных опухолей, связанных с CAR-T, становится все более перспективным благодаря усовершенствованиям белковой и клеточной инженерии. ^{[ 9 ]}

Гематологические злокачественные новообразования

Острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ)

Анти-CD19 (CD19 имеет решающее значение для линии В-клеток, которая сверхэкспрессируется на лейкемических В-клетках) является наиболее часто используемым и эффективным CAR при лечении ВСЕХ заболеваний. Многие клинические исследования сообщили о его эффективности и достижении показателей полной и частичной ремиссии (CR и PR). ^{[ 8 ]} Помимо анти-CD19, другие потенциальные кандидаты включают анти-CD20 и легкие цепи иммуноглобулина. Дальнейшие предложения клинических испытаний, таких как контролируемые CD4+ и CD8+ CAR-T, могут стать потенциальными стратегиями для изучения факторов, связанных с эффективностью препарата, побочными эффектами и т. д.

Другие гематологические злокачественные новообразования

Воздействие на различные биомаркеры может помочь в лечении хронического лимфоцитарного лейкоза , лимфомы и множественной миеломы .

Солидные опухоли

Потенциальные методы лечения меланомы , рака молочной железы и саркомы все еще находятся на стадии исследований. Проблемы достижения эффективности терапии CAR-T, а также недавние разработки и улучшения будут обсуждаться в разделе «Ограничения», «Последние достижения и будущие улучшения». ^{[ 8 ]}

Побочные эффекты

Неврологические осложнения

Спутанность сознания, делирий, периодические судороги и отек мозга наблюдаются как побочные эффекты анти-CD19 CAR-T, патогенез которых до сих пор не выяснен [3]. Кроме того, нейротоксичность, связанная с иммунными эффекторными клетками, может иногда вызывать смерть. Некоторые гипотетические причины, такие как активация эндотелиальных клеток и увеличение проницаемости гематоэнцефалического барьера, все еще находятся на стадии изучения. Накинра, антитело против IL-1R, продемонстрировало антинейротоксичное действие на мышиной модели, обработанной CAR-T.

Синдром высвобождения цитокинов (СРС)

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз , синдром активации макрофагов и СВК являются частыми побочными эффектами после лечения CAR-T. ^{[ 8 ]}

Основные статьи: синдром высвобождения цитокинов ; Химерный антигенный рецептор Т-клетки .

IgE-опосредованная анафилактическая реакция

пациентов CAR, полученный от гуманизированных мышей или человеческих антител, все равно может распознаваться как чужеродный антиген и подвергаться атаке со стороны иммунной системы , вызывая IgE -опосредованные анафилактические реакции. ^{[ 8 ]}

Преимущества

CAR-T-терапия демонстрирует особую специфичность по сравнению с другими методами адаптивной иммунотерапии и традиционными методами лечения рака, такими как химиотерапия. ^{[ 8 ]} CAR-T убивает опухолевые клетки, воздействуя на опухолеассоциированные антигены, чтобы свести повреждение здоровых тканей к минимальному уровню. Кроме того, эти сконструированные Т-клетки могут выполнять свою функцию независимо от представления HLA - главного комплекса гистосовместимости (MHC). Более того, структурой CAR можно гибко манипулировать для нацеливания на различные антигены, что обещает расширение ее применения.

Ограничения

1) Для достижения полной ремиссии необходимо успешно выполнить производство CAR-T, инфузию и эффективность противоопухолевого эффекта. Иногда трудно собрать достаточное количество Т-клеток у пациента, CAR-T не может размножаться in vitro или in vitro или CAR-T проявляет плохую персистенцию. Это приведет к невозможности достижения длительной ремиссии. 2) И эффективность терапии будет ограничена модуляцией антигена, связанной со снижением регуляции антигена и при его обратном введении в организм пациентов. Поэтому часто случаются рецидивы заболевания. 3) Токсичность и побочные эффекты. 4) Эффективность и безопасность лечения CAR-T значительно снижаются из-за иммуносупрессивного микроокружения солидных опухолей и отсутствия отдельного опухолевого антигена в качестве мишени. ^{[ 10 ]}

Последние достижения и будущие улучшения

Структура CAR постоянно развивается от первого поколения к четвертому, улучшая размножение клеток, эффективность и устойчивость. ^{[ 11 ]}

Другие методы лечения

CAR-NK терапия

Естественные клетки-киллеры относятся к врожденной иммунной системе, хотя они выполняют противоопухолевые функции по механизму, очень похожему на CD8+ цитотоксические Т-клетки. CAR-NK открывает новые перспективы в области иммунотерапии рака после развития терапии CAR-T.

Преимущества

Повышенная безопасность: смягчение синдрома высвобождения цитокинов, нейротоксичности и реакции «трансплантат против хозяина» по сравнению с терапией CAR-T.
Множественные механизмы активации: может осуществлять цитотоксическую активность как CAR-зависимо, так и CAR-независимо.
«Готовый» потенциал. ^{[ 12 ]}

Ограничения

Отсутствие эффективного способа трансдукции генов является основным ограничением терапии CAR-NK. Хотя ретровирусные векторы демонстрируют эффективность до 70% в присутствии мембраносвязанных цитокинов , это может вызвать такие проблемы, как инсерционный мутагенез и снижение жизнеспособности NK. Трансдукция лентивируса обычно вызывает меньшую генотоксичность, но с более низкой эффективностью трансфекции. ^{[ 12 ]}

Дендритно-клеточная терапия

Основная статья: см. Иммунотерапия рака.

Перспективы

Конечной целью клеточной адоптивной терапии является создание клеточных продуктов, персонализированных и специфичных для опухоли каждого пациента. Мы надеемся, что это будет создание продуктов, способных воздействовать на различные опухоли у онкологических больных. Будущее направление клеточной адоптивной терапии направлено на улучшение противоопухолевого эффекта терапии и снижение токсичности. ^{[ 1 ]}

Для Т-клеточной терапии

Повышение реактивности TIL по отношению к опухолевому антигену посредством CD137 или PD-1 является возможным направлением улучшения лечения. Редактирование генов TIL с помощью инструментов генетического редактирования, таких как нуклеазы цинковых пальцев , для снижения экспрессии PD-1 на TIL — еще один способ повысить эффективность терапии TIL. ^{[ 1 ]}

Еще одной важной задачей, которую необходимо решить, является снижение токсичности терапии TCR «на цели, а не на опухоли». Антигены, представленные только на опухоли, но не в здоровой ткани, должны быть идентифицированы, чтобы уменьшить вероятность поражения TCR здоровой ткани. Побочные эффекты также следует уменьшать с помощью таких методов, как уменьшение опухоли до начала терапии и стратегии адаптации дозы. ^{[ 1 ]}

Для терапии, связанной с химерными антигенными рецепторами

Помимо структурного развития конструкций CAR, мРНК-вакцина может обеспечить новую платформу для доставки и индукции CAR in vivo. Недавно мРНК-вакцину FDA одобрило против COVID-19, которая содержит липидные наночастицы. Если стратегию доставки мРНК применить к клеточной адоптивной терапии, производство иммунных клеток CAR может быть более эффективным по времени и затратам. Это означает, что больных раком с агрессивным обострением опухоли можно вовремя спасти. Более того, дорогая в настоящее время иммунотерапия станет более доступной для широкой публики. ^{[ 13 ]}

Ссылки

^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Рохан, Мартье В.; Вильгенхоф, Софи; Хаанен, Джон БЭГ (23 ноября 2018 г.). «Адаптивная клеточная терапия: современная ситуация» . Архив Вирхова . 474 (4): 449–461. дои : 10.1007/ s00428-018-2484-0 ISSN 1432-2307 . ПМК 6447513 . ПМИД 30470934 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лей, Ци, опухолей, проникающих в опухоль» . , Ма , «Перспективы лечения Кун , Ван, Шухан, Сунь, Чен солидных 10.1186 s12916-021-02006-4 ISSN 1741-7015 . PMC 8194199 /
^ Ли, Сильвия; Марголин, Ким (10 августа 2012 г.). «Инфильтрирующие опухоль лимфоциты при меланоме» . Текущие отчеты по онкологии . 14 (5): 468–474. дои : 10.1007/s11912-012-0257-5 . ISSN 1523-3790 . ПМЦ 3462483 . ПМИД 22878966 .
^ Сантойемма, Филипп П; Пауэлл, Дэниел Дж (20 апреля 2015 г.). «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль при раке яичников» . Биология и терапия рака . 16 (6): 807–820. дои : 10.1080/15384047.2015.1040960 . ISSN 1538-4047 . ПМЦ 4622931 . ПМИД 25894333 .
^ Перейти обратно: ^а ^б Андерсен, Рикке; Дония, Марко; Вестергаард, Мари Кристина Вульф; Педерсен, Магнус; Хансен, Мортен; Свон, Инге Мари (26 августа 2015 г.). «Терапия опухолевых инфильтрирующих лимфоцитов при раке яичников и почечно-клеточном раке» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 11 (12): 2790–2795. дои : 10.1080/21645515.2015.1075106 . ISSN 2164-5515 . ПМК 5054777 . ПМИД 26308285 .
^ Альмангуш, Альхади; Де Кекелейр, Стейн; Ротти, Сильви; Фердинанда, Лисбет; Вермассен, Тейл; Лейво, Ильмо; Мякитие, Антти А. (18 марта 2022 г.). «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль при раке головы и шеи: готовы к прайм-тайму?» . Раки . 14 (6): 1558. doi : 10.3390/cancers14061558 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 8946626 . ПМИД 35326709 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с Шафер, Пол; Келли, Лорен М.; Ойос, Валентина (2022). «Терапия рака с помощью Т-клеток, созданных с помощью TCR: текущие стратегии, проблемы и перспективы» . Границы в иммунологии . 13 : 835762. дои : 10.3389/fimmu.2022.835762 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 8928448 . ПМИД 35309357 .
^ Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Чжао, Цзыцзюнь; Чен, Ю; Франциско, Нгиамбудулу М.; Чжан, Юаньцин; У, Минхао (01 июля 2018 г.). «Применение CAR-T-клеточной терапии при гематологических злокачественных новообразованиях: преимущества и проблемы» . Акта Фармацевтика Синика Б. СИ: Таргетная терапия рака. 8 (4): 539–551. дои : 10.1016/j.apsb.2018.03.001 . ISSN 2211-3835 . ПМК 6090008 . ПМИД 30109179 .
^ Хоу, Эндрю Дж.; Чен, Лоуренс С.; Чен, Ивонн Ю. (10 мая 2021 г.). «Навигация CAR-T-клеток через микроокружение солидной опухоли» . Nature Reviews Открытие лекарств . 20 (7): 531–550. дои : 10.1038/s41573-021-00189-2 . ISSN 1474-1784 . ПМИД 33972771 . S2CID 234362096 .
^ Шах, Нирали Н.; Фрай, Терри Дж. (05 марта 2019 г.). «Механизмы устойчивости к CAR Т-клеточной терапии» . Обзоры природы Клиническая онкология . 16 (6): 372–385. дои : 10.1038/s41571-019-0184-6 . ISSN 1759-4782 . ПМЦ 8214555 . ПМИД 30837712 .
^ Хуан, Жуйхао; Хэ, Чжу, Вэнь; Лю, Гао, Ли; Чжун, Цзян Ф.; 02). «Последние достижения в области инженерии CAR-T-клеток» . Журнал гематологии и онкологии . 13 (1): 86. doi : 10.1186 s13045-020-00910-5 ISSN 1756-8722 . PMC 7333410 /
^ Перейти обратно: ^а ^б Се, Гожу; Донг, Хан; Лян, Юн; Хэм, Джеймс Донджу; Ризван, Роми; Чен, Цзянжу (01 сентября 2020 г.). «CAR-NK-клетки: многообещающая клеточная иммунотерапия рака» . Электронная биомедицина . 59 : 102975. doi : 10.1016/j.ebiom.2020.102975 . ISSN 2352-3964 . ПМЦ 7452675 . ПМИД 32853984 .
^ Мяо, Лей; Чжан, Ю; Хуан, Лиф (25 февраля 2021 г.). «мРНК-вакцина для иммунотерапии рака» . Молекулярный рак . 20 (1): 41. дои : 10.1186/s12943-021-01335-5 . ISSN 1476-4598 . ПМК 7905014 . ПМИД 33632261 .

[:0-1] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Рохан, Мартье В.; Вильгенхоф, Софи; Хаанен, Джон БЭГ (23 ноября 2018 г.). «Адаптивная клеточная терапия: современная ситуация» . Архив Вирхова . 474 (4): 449–461. дои : 10.1007/ s00428-018-2484-0 ISSN 1432-2307 . ПМК 6447513 . ПМИД 30470934 .

[:1-2] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д Лей, Ци, опухолей, проникающих в опухоль» . , Ма , «Перспективы лечения Кун , Ван, Шухан, Сунь, Чен солидных 10.1186 s12916-021-02006-4 ISSN 1741-7015 . PMC 8194199 /

[3] Ли, Сильвия; Марголин, Ким (10 августа 2012 г.). «Инфильтрирующие опухоль лимфоциты при меланоме» . Текущие отчеты по онкологии . 14 (5): 468–474. дои : 10.1007/s11912-012-0257-5 . ISSN 1523-3790 . ПМЦ 3462483 . ПМИД 22878966 .

[4] Сантойемма, Филипп П; Пауэлл, Дэниел Дж (20 апреля 2015 г.). «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль при раке яичников» . Биология и терапия рака . 16 (6): 807–820. дои : 10.1080/15384047.2015.1040960 . ISSN 1538-4047 . ПМЦ 4622931 . ПМИД 25894333 .

[:2-5] Перейти обратно: ^а ^б Андерсен, Рикке; Дония, Марко; Вестергаард, Мари Кристина Вульф; Педерсен, Магнус; Хансен, Мортен; Свон, Инге Мари (26 августа 2015 г.). «Терапия опухолевых инфильтрирующих лимфоцитов при раке яичников и почечно-клеточном раке» . Человеческие вакцины и иммунотерапия . 11 (12): 2790–2795. дои : 10.1080/21645515.2015.1075106 . ISSN 2164-5515 . ПМК 5054777 . ПМИД 26308285 .

[6] Альмангуш, Альхади; Де Кекелейр, Стейн; Ротти, Сильви; Фердинанда, Лисбет; Вермассен, Тейл; Лейво, Ильмо; Мякитие, Антти А. (18 марта 2022 г.). «Лимфоциты, инфильтрирующие опухоль при раке головы и шеи: готовы к прайм-тайму?» . Раки . 14 (6): 1558. doi : 10.3390/cancers14061558 . ISSN 2072-6694 . ПМЦ 8946626 . ПМИД 35326709 .

[:5-7] Перейти обратно: ^а ^б ^с Шафер, Пол; Келли, Лорен М.; Ойос, Валентина (2022). «Терапия рака с помощью Т-клеток, созданных с помощью TCR: текущие стратегии, проблемы и перспективы» . Границы в иммунологии . 13 : 835762. дои : 10.3389/fimmu.2022.835762 . ISSN 1664-3224 . ПМЦ 8928448 . ПМИД 35309357 .

[:3-8] Перейти обратно: ^а ^б ^с ^д ^и ^ж Чжао, Цзыцзюнь; Чен, Ю; Франциско, Нгиамбудулу М.; Чжан, Юаньцин; У, Минхао (01 июля 2018 г.). «Применение CAR-T-клеточной терапии при гематологических злокачественных новообразованиях: преимущества и проблемы» . Акта Фармацевтика Синика Б. СИ: Таргетная терапия рака. 8 (4): 539–551. дои : 10.1016/j.apsb.2018.03.001 . ISSN 2211-3835 . ПМК 6090008 . ПМИД 30109179 .

[9] Хоу, Эндрю Дж.; Чен, Лоуренс С.; Чен, Ивонн Ю. (10 мая 2021 г.). «Навигация CAR-T-клеток через микроокружение солидной опухоли» . Nature Reviews Открытие лекарств . 20 (7): 531–550. дои : 10.1038/s41573-021-00189-2 . ISSN 1474-1784 . ПМИД 33972771 . S2CID 234362096 .

[10] Шах, Нирали Н.; Фрай, Терри Дж. (05 марта 2019 г.). «Механизмы устойчивости к CAR Т-клеточной терапии» . Обзоры природы Клиническая онкология . 16 (6): 372–385. дои : 10.1038/s41571-019-0184-6 . ISSN 1759-4782 . ПМЦ 8214555 . ПМИД 30837712 .

[11] Хуан, Жуйхао; Хэ, Чжу, Вэнь; Лю, Гао, Ли; Чжун, Цзян Ф.; 02). «Последние достижения в области инженерии CAR-T-клеток» . Журнал гематологии и онкологии . 13 (1): 86. doi : 10.1186 s13045-020-00910-5 ISSN 1756-8722 . PMC 7333410 /

[:4-12] Перейти обратно: ^а ^б Се, Гожу; Донг, Хан; Лян, Юн; Хэм, Джеймс Донджу; Ризван, Роми; Чен, Цзянжу (01 сентября 2020 г.). «CAR-NK-клетки: многообещающая клеточная иммунотерапия рака» . Электронная биомедицина . 59 : 102975. doi : 10.1016/j.ebiom.2020.102975 . ISSN 2352-3964 . ПМЦ 7452675 . ПМИД 32853984 .

[13] Мяо, Лей; Чжан, Ю; Хуан, Лиф (25 февраля 2021 г.). «мРНК-вакцина для иммунотерапии рака» . Молекулярный рак . 20 (1): 41. дои : 10.1186/s12943-021-01335-5 . ISSN 1476-4598 . ПМК 7905014 . ПМИД 33632261 .

[ 1 ]

[ 2 ]

[ 3 ]

[ 4 ]

[ 5 ]

[ 6 ]

[ 7 ]

[ 8 ]

[ 9 ]

[ 10 ]

[ 11 ]

[ 12 ]

[ 13 ]