Рецептор витамина А.
| Рецептор витамина А. | |
|---|---|
| Идентификаторы | |
| Символ | ? |
| InterPro | IPR026612 |
| TCDB | 2.A.90 |
| OPM Суперсемейство | 448 |
| OPM белок | 5sy1 |
| Стимулируется гомологом гена ретиноевой кислоты (мыши) | |||
|---|---|---|---|
| Идентификаторы | |||
| Символ | Stra6 | ||
| Ген NCBI | 64220 | ||
| HGNC | 30650 | ||
| Омим | 610745 | ||
| PDB | 5sy1 | ||
| Refseq | NM_022369 | ||
| Uniprot | Q7Z3U9 | ||
| Другие данные | |||
| Локус | Хр. 15 Q24.1 | ||
| |||
Рецептор витамина А , стимулированный ретиноевой кислотой 6 или белка Stra6, был первоначально обнаружен в качестве трансмембранного рецептора клеточной поверхности для ретинол-связывающего белка . [ 1 ] [ 2 ] [ 3 ] STRA6 уникален, поскольку он функционирует как в качестве мембранного транспортера , так и рецептора клеточной поверхности , особенно в качестве рецептора цитокинов . Фактически, Stra6 может быть первым из совершенно нового класса белков, которые могут быть известны как «транспортеры передачи сигналов цитокинов». [ 4 ] Stra6 в первую очередь известен как рецептор для ретинола -связывающего белка и его актуальности при транспортировке ретинола к специфическим сайтам, таким как глаз (витамин А). [ 5 ] Это происходит посредством удаления ретинола (ROH) из белка, связывающего голооретинол (RBP), и транспортирует его в клетку, которая метаболизируется в ретиноиды [ 6 ] и/или хранится в качестве ретинильестра. [ 7 ] Как рецептор, после того, как Holo-RBP связан, Stra6 активирует путь JAK/Stat , что приводит к активации транскрипционного фактора, STAT5 . Эти две функции - рецептор -рецептор ретинола и рецептор цитокинов - в то время как используются различные пути, являются процессами, которые зависят друг от друга. [ 8 ]
Механизм действия
[ редактировать ]Обзор
[ редактировать ]На первом этапе белок, связывающий голооретинол (HOLO-RBP; просто означает RBP, связанный с ретинолом, то есть комплекс RBP-ROH) связывается с внеклеточной частью Stra6. Это облегчает высвобождение ретинола через транспортер. Затем ROH переносят в клеточный ретинол -связывающий белок 1 (CRBP1), внутриклеточный акцептор ретинола, который присоединяется к петлю связывания CRBP (или CBL) на Stra6. Этот транспорт ROH, в свою очередь, активирует Jak2 , тем самым фосфорилируя Stra6 в остатке Y643 (тирозин). [ 8 ] Это фосфорилирование позволяет расширить CBL дальше в клетку. Holo-CRBP-I, оставляет CBL и заменяется APO-CRBP-I (несвязанным). Holo-CRBP-I будет продолжаться до эндоплазматической ретикулумы (ER), где лецитин ацилтрансфераза связана (LRAT). Ro [ 7 ] После высвобождения Holo-CRBP-I из межклеточной Stra6 STAT5 рекрутируется в область FRA6 фосфорилированной Y643, где он затем фосфорилируется JAK2. Это фосфорилирование активирует STAT5, который затем попадает в ядро, чтобы индуцировать экспрессию генов -мишеней, включая супрессор передачи сигналов 3 цитокинов 3 ( SOCS3 ), сильного ингибитора передачи сигналов инсулина. [ 7 ]
Взаимозависимость функций транспортера передачи цитокинов
[ редактировать ]Исследования показали, что сверхэкспрессия CRBP-I увеличивает способность комплекса RBP-ROH к фосфорилированию Stra6 и, позже, Jak2 и STAT5. Подавление CRBP-I, с другой стороны, привело к снижению способности комплекса RBP-ROH к фосфорилированию Stra6 и сигнальному компонентам. Точно так же снижение экспрессии LRAT также снизило способность комплекса RBP-ROH фосфорилировать JAK2 и STAT5. [ 8 ] Следовательно, как CRBP-I, так и LRAT необходимы для сигнального каскада Stra6 при связывании и транспортировке ретинола. Jak2 также наоборот ответственен за активацию Stra6, после которой Apo-CRBP-I рекрутируется в межклеточный CBL Stra6, а рецептор может перенесен витамином А в CRBP-I. [ 8 ] Таким образом, передача сигналов Stra6 и транспорт витамина А и Stra6 зависят друг от друга. Поглощение ретинола необходимо для передачи сигналов Stra6, а активация jak2 STRA6 необходима для поглощения ретинола.
Клиническое значение
[ редактировать ]Stra6 может быть обнаружен на высоких уровнях в различных тканях, включая: сосудистое сплетение, микрососудистый мозг, тезис, селезенка, почки, глаз, плацента и самка репродуктивного тракта. Тем не менее, это удивительно не обнаружен в тканях печени, где в основном хранится витамин А (ретинол). [ 9 ] [ 10 ] Из -за его важности при транспорте витамина А мутации Stra6 чаще связаны с проблемами с такими глазами, как уменьшение толщины сетчатки и укорочение внутренних и внешних сегментов фоторецепторов стержня. Следовательно, как и следовало ожидать, мутации Stra6 приводят к ряду различных нарушений глаз, таких как микрофтальмия , анофтальмия и колобома . [ 10 ] [ 11 ]
Тем не менее, Stra6 явно жизненно важна для не только развития глаз, так как он экспрессируется во многих различных тканях, подробно описанных выше. Другие расстройства, которые возникают в результате мутаций Stra6, включают легочный дисгенез, развитие сердца и умственную отсталость. Фактически, исследования показали, что гомозиготные мутации в гене человека Stra6 могут привести к синдрому Мэтью-Вуда, который представляет собой комбинацию всех упомянутых расстройств. В этом отношении мутации Stra6 могут быть особенно смертельными во время эмбриональной стадии. [ 9 ] [ 10 ]
Stra6 также был связан с облегчением резистентности к инсулину. Это связано с тем, что передача сигналов Stra6 приводит к активации генов целевых генов транскрипции STAT5. Одним из этих целевых генов является супрессор передачи сигналов 3 цитокинов 3 (SOCS3), которая является сильным ингибитором передачи сигналов инсулина. В результате передача сигналов Stra6 подавляет ответ на инсулин, ингибируя фосфорилирование рецептора инсулина , IR, притоком инсулина. [ 8 ] Другими словами, повышение уровня RBP у животных с ожирением (что увеличит активность STRA6) может способствовать резистентности к инсулину. Из -за этой тесной взаимосвязи между Stra6 и резистентностью к инсулину было продемонстрировано, что однонуклеотидные полиморфизмы в Stra6 связаны с диабетом 2 типа. [ 8 ]
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Blaner WS (март 2007 г.). «Stra6, рецептор клеточной поверхности для ретинол-связывающего белка: график сгущается» . Клеточный метаболизм . 5 (3): 164–6. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.006 . PMID 17339024 .
- ^ Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестные разговоры между передачей сигналов и транспортом витамина А с ретинол-связывающим белковым рецептором Stra6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. doi : 10.1128/mcb.00505-12 . PMC 3434520 . PMID 22665496 .
- ^ Руис А., Марк М., Джейкобс Х., Клопфенштейн М., Ху Дж, Ллойд М., Хабиб С., Тоша С., Раду Р.А., Гиселинк Н.Б., Нусиновиц С., Бок Д (май 2012). «Содержание ретиноидов, визуальные реакции и морфология глаз подвергаются нарушению в сетчатке мышей, отсутствующих ретинол-связывающий рецептор белка, Stra6» . Расследование офтальмология и визуальная наука . 53 (6): 3027–39. doi : 10.1167/iovs.11-8476 . PMC 3378086 . PMID 22467576 .
- ^ Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестные разговоры между передачей сигналов и транспортом витамина А с ретинол-связывающим белковым рецептором Stra6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. doi : 10.1128/mcb.00505-12 . PMC 3434520 . PMID 22665496 .
- ^ Kawaguchi R, Yu J, Honda J, Hu J, Whitelegge J, Ping P, Wiita P, Bok D, Sun H (февраль 2007 г.). «Мембранный рецептор для ретинола -связывающего белка опосредует клеточное поглощение витамина А» . Наука . 315 (5813): 820–5. Bibcode : 2007sci ... 315..820K . doi : 10.1126/science.1136244 . PMID 17255476 . S2CID 252585551 .
- ^ Дхокия, Винеш; Macip, Salvador (2024), Tappia, Paramjit S.; Shah, Anureet K.; Дхалла, Наранджан С. (ред.), «Ретиноиды и рецептор витамина А в области здоровья и заболеваний» , Липофильные витамины в здоровье и заболеваниях , Cham: Springer International Publishing, стр. 261–274, DOI : 10.1007/978-3 -031-55489-6_13 , ISBN 978-3-031-55489-6 Получено 2024-05-17
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестные разговоры между передачей сигналов и транспортом витамина А с ретинол-связывающим белковым рецептором Stra6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. doi : 10.1128/mcb.00505-12 . PMC 3434520 . PMID 22665496 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в дюймовый и фон Берри, округ Колумбия, О'Бирн С.М., Вриланд А.С., Бланер В.С., Ной Н. (август 2012 г.). «Перекрестные разговоры между передачей сигналов и транспортом витамина А с ретинол-связывающим белковым рецептором Stra6» . Молекулярная и клеточная биология . 32 (15): 3164–75. doi : 10.1128/mcb.00505-12 . PMC 3434520 . PMID 22665496 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный Blaner WS (март 2007 г.). «Stra6, рецептор клеточной поверхности для ретинол-связывающего белка: график сгущается» . Клеточный метаболизм . 5 (3): 164–6. doi : 10.1016/j.cmet.2007.02.006 . PMID 17339024 .
- ^ Подпрыгнуть до: а беременный в Руис А., Марк М., Джейкобс Х., Клопфенштейн М., Ху Дж, Ллойд М., Хабиб С., Тоша С., Раду Р.А., Гиселинк Н.Б., Нусиновиц С., Бок Д (май 2012). «Содержание ретиноидов, визуальные реакции и морфология глаз подвергаются нарушению в сетчатке мышей, отсутствующих ретинол-связывающий рецептор белка, Stra6» . Расследование офтальмология и визуальная наука . 53 (6): 3027–39. doi : 10.1167/iovs.11-8476 . PMC 3378086 . PMID 22467576 .
- ^ Кейси Дж., Кавагучи Р., Моррисси М., Сан Х, МакГеттиган П., Нильсен Дж., Конрой Дж., Реган Р., Кенни Э., Кормикан П., Моррис Д.В., Торми П., Кронтин М.Н., Кеннеди Б.Н., Линч С., Грин А., Эннис С., (Декабрь 2011 г.). «Первое значение мутаций Stra6 в изолированной анофтальмии, микрофтальмии и колобоме: новое измерение к фенотипу Stra6» . Человеческая мутация . 32 (12): 1417–26. doi : 10.1002/Humu.21590 . PMC 3918001 . PMID 21901792 .