Аликафорсен
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | ДНК, d[(R)-P-тио](GCCCAAGCTGGCATCCGTCA) |
| Идентификаторы | |
| Номер CAS | |
| ПабХим CID | |
| ХимическийПаук | |
| НЕКОТОРЫЙ | |
| ХЭМБЛ | |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 192 Ч 244 Н 75 О 98 П 19 С 19 |
| Молярная масса | 6 368 .13 g·mol −1 |
| 3D model ( JSmol ) | |
Аликафорсен (торговое название Camligo ) представляет собой антисмысловой олигонуклеотидный терапевтический препарат, который нацелен на информационную РНК для производства человеческого ICAM-1. рецептора [ 1 ] и разрабатывается для лечения острых обострений воспалительного заболевания кишечника (ВЗК) от умеренной до тяжелой степени.
Аликафорсен ингибирует выработку ICAM-1, которая является важной молекулой адгезии, участвующей в миграции лейкоцитов и их транспортировке к месту воспаления. До сих пор аликафорсену был присвоен статус орфанного препарата, и его назначают как нелицензированное лекарственное средство в соответствии с международными правилами для лечения резервуарного резервуара и левостороннего язвенного колита . Учитывая положительные результаты открытого исследования и одну серию случаев у пациентов с хроническим рефрактерным резервуаром, FDA США согласилось подать поочередную заявку на получение лицензии на лечение резервуара.
Он был открыт компанией Ionis Pharmaceuticals (ранее Isis Pharmaceuticals), а в 2017 году компания Atlantic Healthcare plc взяла на себя разработку препарата для лечения хронического рефрактерного к антибиотикам резервуара в виде клизмы . [ 2 ]
Фармакология
[ редактировать ]ICAM-1 способствует экстравазации и активации лейкоцитов (лейкоцитов), что является частью процесса воспаления . [ 3 ] Аликафорсен ингибирует активность белка ICAM-1 путем разрушения мРНК кодирующей его с помощью механизма, основанного на РНКазе-H . [ 3 ]
По-видимому, он обладает большей эффективностью при местном применении , чем при системном введении , что типично для антисмысловых препаратов. [ 3 ]
Клинические испытания
[ редактировать ]В рандомизированном клиническом исследовании фазы III с участием 299 пациентов со стероидозависимой болезнью Крона клинический ответ коррелировал с воздействием препарата, при этом значительная эффективность по сравнению с плацебо наблюдалась в подгруппе с наибольшей площадью под кривой, следовательно, фармакодинамическое моделирование предполагает, что аликафорсен (ISIS 2302) ) может быть эффективной терапией при адекватных уровнях доз. [ 4 ]
В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием 331 пациента с активной болезнью Крона аликафорсен не продемонстрировал эффективности ни по одному из основных показателей эффективности. Однако было предположение о терапевтическом ответе в субпопуляции с повышенным уровнем СРБ (С-реактивного белка) в сыворотке >2 мг/дл. Дифференциальный ответ подчеркивает смешанные симптомы у большой группы пациентов, чьи потребности, очевидно, не удовлетворяются текущим дизайном клинических исследований. Существует потребность в более специфических биомаркерах, которые могли бы четко идентифицировать тяжесть заболевания и подтипы болезни Крона и могут использоваться для объективного мониторинга реакции заболевания. [ 5 ]
Химия
[ редактировать ]Аликафорсен представляет собой 20-звенный фосфоротиоат-модифицированный антисмысловой олигонуклеотид . [ 6 ]
История
[ редактировать ]Аликафорсен был открыт и первоначально разработан компанией Isis Pharmaceuticals. [ 7 ] которая сменила название на Ionis Pharmaceuticals в 2015 году.
в разработке аликафорсена компания Isis сотрудничала с компанией Boehringer Ingelheim Начиная с 1995 года ; эта сделка закончилась в 1999 году, после того как каждый из аликафорсенов, вводимых внутривенно и подкожно, потерпел неудачу в исследованиях фазы III по поводу болезни Крона , и разработка этих препаратов по этому показанию была прекращена; разработка ревматоидного артрита была прекращена в том же году, и разработка трансплантации почки, по-видимому, также прекратилась в то же время. [ 7 ]
Компания переформулировала аликафорсен в виде клизмы , и в период с 2004 по 2006 год были опубликованы три небольших исследования: открытое исследование по хроническому резервуарному воспалению и два рандомизированных исследования по язвенному колиту (ЯК); в исследованиях ЯК препарат не достиг основной конечной точки улучшения через 6 недель, но показал лучший эффект в долгосрочной перспективе (между 18 и 30 неделями). [ 3 ]
Апостериорный метаанализ индивидуальных данных 200 пациентов из четырех исследований фазы 2, оценивающих ежевечернюю клизму аликафорсена в дозе 240 мг в течение шести недель, показал, что аликафорсен эффективен у пациентов с активным, дистальным, среднетяжелым и тяжелым ЯК. Эффективность аликафорсена была продолжительной в этих подгруппах со значительно улучшенной продолжительностью клинического ответа без поддерживающей терапии, что указывает на эффект, модифицирующий заболевание. Этот анализ показывает, что клизма с аликафорсеном может обеспечить эффективный и потенциально стойкий ответ при умеренном/тяжелом дистальном активном ЯК. [ 8 ]
Лицензию на Аликафорсен получила компания Atlantic Healthcare в 2007 году. [ 9 ]
использование аликафорсена в виде клизмы для лечения резервуарного воспаления получило статус орфанного препарата . В 2008 году в США [ 10 ] и получил то же самое в Европе в 2009 году. [ 11 ] Состав аликафорсена для клизмы при поухите получил одобрение FDA Fast Track . [ 12 ] В последующем многоцентровом клиническом исследовании фазы 3 с участием 138 пациентов с активным, хроническим, резистентным к антибиотикам первичным идиопатическим пулитом было выявлено клинически значимое 34% ремиссии частоты стула с разницей в 8% по сравнению с плацебо. Однако первичные конечные точки (адаптация шкалы Мейо по улучшению эндоскопической ремиссии и частоты дефекации) не были достигнуты, возможно, из-за высокой частоты прекращения лечения (35%), что поставило под угрозу размер выборки, доступной для статистического анализа. Отказ от фоновой поддерживающей терапии способствовал такому высокому проценту выбывших из исследования в этой сложной, гетерогенной группе пациентов. Кроме того, целесообразность эндоскопии в качестве первичной конечной точки сомнительна.
Компания Atlantic Healthcare провела более 350 курсов лечения клизмами аликафорсена в рамках специальной программы для пациентов/сострадательного использования. Клинические результаты, опубликованные в серии случаев, подтвердили стойкую ремиссию заболевания у пациентов с язвенным колитом без каких-либо СНЯ, связанных с лечением. [ 13 ]
• Публикации серии случаев ЯК, подтверждающие пролонгированную продолжительность действия:
Ø Журнал болезней пищеварения (ноябрь 2017 г.); 10 из 12 пациентов с левосторонним ЯК/проктитом ответили на лечение, медиана длительного ответа составила 18 недель.
Ø Гастродагарнский конгресс, Швеция (май 2016 г.); все 7 пациентов с дистальным ЯК, завершившие лечение, ответили на лечение, 57% оставались в ремиссии в течение 5-20 месяцев
Ø Ирландское общество гастроэнтерологов (ноябрь 2014 г.); сообщили о достижении ремиссии у 57% пациентов с ЯК с длительным ответом. 1
При использовании клизмы с аликафорсеном не было зарегистрировано никаких побочных эффектов, связанных с приемом препарата.
Ссылки
[ редактировать ]- ^ «Аликафорсен» . АдисИнсайт . Шпрингер Натура Швейцария АГ . Проверено 28 апреля 2017 г.
- ^ Гройтер Т., Роглер Г. (ноябрь 2017 г.). «Аликафорсен в лечении поухита» (PDF) . Иммунотерапия . 9 (14): 1143–1152. дои : 10.2217/imt-2017-0085 . ПМИД 29067882 . S2CID 31681751 .
- ^ Jump up to: а б с д Марафини И, Ди Фуско Д, Калабрезе Э, Седда С, Паллоне Ф, Монтелеоне Дж (май 2015 г.). «Антисмысловой подход к воспалительным заболеваниям кишечника: перспективы и проблемы». Наркотики . 75 (7): 723–730. дои : 10.1007/s40265-015-0391-0 . ПМИД 25911184 . S2CID 19072006 .
- ^ Яцишин Б.Р., Чей В.Ю., Гофф Дж., Зальцберг Б., Баерг Р., Бухман А.Л. и др. (июль 2002 г.). «Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование свойств антисмыслового олигодезоксинуклеотида ICAM-1, аликафорсена (ISIS 2302), вызывающего ремиссию и стероидосберегающего, при активной стероидозависимой болезни Крона» . Гут . 51 (1): 30–36. дои : 10.1136/gut.51.1.30 . ПМЦ 1773277 . ПМИД 12077088 .
- ^ Яцишин Б., Чей Вайоминг, Ведель М.К., Ю Р.З., Пол Д., Чуанг Е (февраль 2007 г.). «Рандомизированное двойное маскированное плацебо-контролируемое исследование аликафорсена, антисмыслового ингибитора молекулы межклеточной адгезии 1, для лечения пациентов с активной болезнью Крона» . Клиническая гастроэнтерология и гепатология . 5 (2): 215–220. дои : 10.1016/j.cgh.2006.11.001 . ПМИД 17296530 .
- ^ «Рекомендуемый список МНН 47» (PDF) . Информация ВОЗ о лекарствах . 16 (1). 2002.
- ^ Jump up to: а б Гевирц А.Т., Ситараман С. (октябрь 2001 г.). «Аликафорсен. Isis Pharmaceuticals». Текущее мнение об исследуемых препаратах . 2 (10): 1401–1406. ПМИД 11890355 .
- ^ Вегтер С., Толли К., Уилсон Уотерворт Т., Джонс Х., Джонс С., Джуэлл Д. (август 2013 г.). «Метаанализ с использованием индивидуальных данных пациентов: эффективность и долговечность местного применения аликафорсена для лечения активного язвенного колита» . Алиментарная фармакология и терапия . 38 (3): 284–293. дои : 10.1111/кв.12369 . ПМИД 23750909 .
- ^ «Пресс-релиз: Atlantic Healthcare завершает приобретение портфеля противовоспалительных препаратов поздней стадии ICAM-1 | Оценка» . Atlantic Healthcare через Evaluate. 2 апреля 2007 г.
- ^ «Обозначение Alicaforsen US Orphan» . Сирота . Проверено 28 апреля 2017 г.
- ^ «EU/3/09/641 Обозначение орфанного лекарственного средства» . Европейское агентство лекарственных средств. 9 июня 2009 г.
- ^ «Аликафорсен (AP 1007) — Профиль продукта» . БиоСентьюри . Проверено 28 апреля 2017 г.
- ^ Хитун З., Гибсон Д., Киган Д., Бирн К., Малкахи Х.Э., Каллен Дж., Доэрти Дж. (июнь 2015 г.). «Удерживающая клизма Аликафорсена вызывает длительную ремиссию у пациентов с язвенным колитом» . Ирландский журнал медицинских наук . 184 : S226.
Дальнейшее чтение
[ редактировать ]- Вегтер С., Толли К., Уилсон Уотерворт Т., Джонс Х., Джонс С., Джуэлл Д. (август 2013 г.). «Метаанализ с использованием индивидуальных данных пациентов: эффективность и долговечность местного применения аликафорсена для лечения активного язвенного колита» . Алиментарная фармакология и терапия . 38 (3): 284–293. дои : 10.1111/кв.12369 . ПМИД 23750909 .