Раймонд Дж. Деше
Раймонд Дж. Деше | |
|---|---|
| Рожденный | 25 сентября 1961 г. |
| Национальность | Американский |
| Альма-матер | Калифорнийский университет в Беркли (доктор философии) Корнелльский университет (бакалавр) |
| Известный | Открытие убиквитинлигаз куллин-RING и выяснение механизма их действия и регуляции, семейства убиквитинизопептидаз JAMM, PROTAC (гетеробифункциональных малых молекул, способствующих деградации мишени), транслокона Sec61 и ядрышковой секвестрации как регуляторного механизма. Основатель компании Proteolix , разработавшей карфилзомиб /Кипролис®. |
| Научная карьера | |
| Поля | Биохимия , Клеточная биология |
| Учреждения | Амген Калифорнийский технологический институт |
| Докторантура | Рэнди Шекман |
Раймонд Джозеф Деше (родился 25 сентября 1961 г.) - американский биохимик и клеточный биолог. Он является старшим вице-президентом по глобальным исследованиям в Amgen и приглашенным научным сотрудником Калифорнийского технологического института (Калифорнийский технологический институт). До этого он был профессором биологии в Калифорнийском технологическом институте и исследователем Медицинского института Говарда Хьюза . Он также является соучредителем биотехнологических компаний Proteolix и Cleave Biosciences. Его исследования сосредоточены на механизмах и регуляции белкового гомеостаза в эукариотических клетках, с особым акцентом на том, как белки конъюгируются с убиквитином и расщепляются протеасомой .
Биография
[ редактировать ]Деше родился в Уотербери, штат Коннектикут, 25 сентября 1961 года. В 1983 году он окончил Корнельский университет со степенью бакалавра биохимии. В 1988 году он получил докторскую степень по биохимии в Калифорнийском университете в Беркли . Он проводил постдокторантуру в Беркли ( 1988–1990), а затем в Калифорнийском университете в Сан-Франциско (1990–1994). Он начал свою карьеру с должности доцента в Калифорнийском технологическом институте в 1994 году, а в 2000 году получил звание доцента и профессора в 2005 году. В 2000 году он был назначен помощником исследователя Медицинского института Говарда Хьюза и занимал должность исследователя в 2004–2017 годах. . Он стал сооснователем биотехнологических компаний Proteolix и Cleave Biosciences в 2003 и 2011 годах соответственно. В 2006 году он также основал Лабораторию исследования протеома в Калифорнийском технологическом институте.
Научный вклад
[ редактировать ]Транслокация белка: Будучи аспирантом и научным сотрудником, работавшим с доктором Рэнди Шекманом в Калифорнийском университете в Беркли, Деше обнаружил Sec61 , который включает в себя сердце транслокона, который опосредует вставку секреторных и мембранных белков в эндоплазматический ретикулум всех эукариот. клетки. [ 1 ] [ 2 ] Далее он идентифицировал комплекс белков, образующих транслокон в дрожжевых клетках. [ 3 ] Кроме того, Деше обнаружил роль белков теплового шока массой 70 килодальтон ( Hsp70s ) в обеспечении посттрансляционной вставки белков в эндоплазматический ретикулум и митохондриальные мембраны. [ 4 ] Это была первая специфическая, генетически и биохимически подтвержденная функция, обнаруженная у члена семейства белков Hsp70.
SCF и убиквитинлигазы кулин-RING: Будучи научным сотрудником, работающим с доктором Марком Киршнером в Калифорнийском университете в Сан-Франциско, Деше обнаружил биохимическую функцию конъюгированного с убиквитином фермента CDC34 , который, как он показал, опосредует конъюгацию убиквитина с циклином G1. белки дрожжевых клеток. [ 5 ]
Открыв свою лабораторию в Калифорнийском технологическом институте, Деше изучил функцию Cdc34 и то, как она связана с развитием цикла деления клеток. Эти исследования привели его лабораторию к открытию комплекса SCF SCF. CDC4 , [ 6 ] который является прародителем того, что сейчас известно как большое семейство, насчитывающее около 250 ферментов, известных как убиквитинлигазы кулин -RING (CRL), которые консервативны у эукариот и оказывают большое влияние на регуляцию многочисленных клеточных и организменных процессов. [ 7 ] [ 8 ] Параллельно они установили парадигму фосфорилирования-зависимого нацеливания на субстраты SCF. [ 9 ] Его лаборатория продолжила открытие критической каталитической субъединицы SCF. CDC4 (известный как Rbx1/Roc1/Hrt1) и опишите механизм его действия. [ 10 ] Последующие исследования выявили ключевые аспекты механизма действия CRL. [ 11 ] [ 12 ] [ 13 ] Особенно примечательными были их открытия, касающиеся регуляторов CRL сигналосомы COP9 (CSN) и CAND1 . В 2001-2002 годах лаборатория Деше показала, что CSN вместе с субъединицей протеасомы Rpn11/ PSMD14 являются членами-основателями нового семейства деубиквитинирующих ферментов. [ 14 ] [ 15 ] CSN играет ключевую роль в регуляции SCF и других ферментов CRL путем удаления убиквитиноподобного белка NEDD8 из их куллиновой субъединицы. [ 16 ] В 2013 году они показали, что Cand1 обладает необычным свойством быть «катализатором белкового обмена», который уравновешивает субъединицы F-бокса убиквитинлигазы SCF с субъединицей каркаса куллина. [ 17 ]
Протеасома: группа Деша впервые применила аффинную очистку для быстрой очистки и характеристики состава эукариотических протеасом, что привело к открытию большого количества факторов, включая Rpn13 и Ubp6, которые взаимодействуют с протеасомой в дрожжевых клетках. [ 18 ] В последующей работе они обнаружили, что субъединица Rpn11 опосредует удаление полиубиквитиновых цепей из субстратов протеасом по мере их деградации. [ 19 ]
P97/VCP: Ранние исследования p97 группой Деше выявили сеть протеомных взаимодействий, которая включает все известные белки домена UBX, а также большое количество ферментов убиквитинлигазы, включая множественные CRL. [ 20 ] Эти данные показали, что биологическая роль р97 гораздо шире, чем считалось в то время. За этим последовало определение новых функций р97, включая удаление белков из хроматина как часть реакции на повреждение ДНК. [ 21 ] и экстракция остановившихся, зарождающихся полипептидов из рибосомы. [ 22 ]
Разработка лекарств: Деше в сотрудничестве с Крейгом Крюсом (Йельский университет) придумал идею использования гетеробифункциональных малых молекул, называемых PROTAC , для привязки клеточных белков к убиквитинлигазе, что приводит к убиквитинированию и деградации связанного белка. [ 23 ] Эта концепция легла в основу создания многочисленных биотехнологических компаний, включая Arvinas, C4 Therapeutics и Kymera. Группа Деше также идентифицировала небольшие молекулы, которые ингибируют нацеливание субстратов на протеасомы. [ 24 ] и удаление цепей убиквитина с субстратов с помощью Rpn11. [ 25 ] Кроме того, они обнаружили (в сотрудничестве с доктором Хью Розеном из Скриппса и Фрэнком Шененом из Университета Канзаса) ингибиторы р97 DBeQ. [ 26 ] и ML240. [ 27 ] МЛ240 послужил основой для разработки CB-5083, [ 28 ] который вступил в клинические испытания на людях в 2014 году.
Выход из митоза. В дополнение к исследованиям деградации белков лаборатория Деше в 1994-2005 годах активно работала над контролем клеточного цикла, включая исследования по регуляции выхода из митоза. Они установили ключевую парадигму, согласно которой выход из митоза регулируется высвобождением протеинфосфатазы Cdc14 из ядрышкового якорного белка Net1 в поздней анафазе, что запускается действием сети выхода из митоза (MEN). [ 29 ] В более поздней работе они установили, что ранним этапом высвобождения Cdc14 из Net1 является фосфорилирование Net1 митотическим комплексом циклин-Cdk. [ 30 ]
Предпринимательство
[ редактировать ](Йельский университет), доктором Сьюзен Молино и доктором Филом Уиткомом (покойным) основал Proteolix В 2003 году Деше вместе с доктором Крейгом Крюсом на основе технологии, разработанной в лабораториях Крюса и Деше. Доктор Лоуренс Ласки из Latterell Venture Partners также сыграл важную роль. Proteolix создан на основе технологии, изобретенной доктором Крюсом для разработки карфилзомиба /кипролиса в ходе второй фазы клинических испытаний, а затем был приобретен компанией Onyx в 2009 году. В 2012 году Kyprolis® был одобрен FDA для лечения множественной миеломы, а в 2013 году компания Amgen приобрела его. Оникс.
В 2011 году Деше вместе с доктором Сетом Коэном (Калифорнийский университет, Сан-Диего), доктором Фрэнком Парлати, доктором Питером Томпсоном и доктором Лорой Шовер основал компанию Cleave Biosciences на основе технологий, разработанных в лабораториях Коэна и Деше. Доктор Лоуренс Ласки, на этот раз из US Venture Partners, снова сыграл важную роль. Cleave основан на технологии, изобретенной совместно лабораториями Деше, Розена (Скриппс) и Шенен (Университет Канзаса) для разработки CB-5083, который является мощным и селективным ингибитором р97. CB-5083 вступил в первую фазу клинических испытаний на людях в 2014 году.
В мае 2017 года Деше ушел из Калифорнийского технологического института и Медицинского института Говарда Хьюза, чтобы занять должность старшего вице-президента по исследовательским исследованиям в Amgen. В 2018 году он был назначен старшим вице-президентом по глобальным исследованиям и отвечает за все исследовательские проекты вплоть до подачи заявки на IND.
Награды
[ редактировать ]- 2023 г. - получил премию Джейкоба и Луизы Габбай в области биотехнологии и медицины.
- 2022 г. — в списке журнала «Учёные». по версии самых влиятельных людей в биофармацевтике — журнал Fierce Pharma
- 2017 г. - избран членом Американского общества клеточной биологии.
- 2016 г. – избран членом Национальной академии наук США.
- 2011 г. – избран членом Американской академии искусств и наук.
- 2007 г. - избран членом Американской ассоциации содействия развитию науки.
- 1999 - Премия ASCB – Promega для ученых-биологов в раннем возрасте
- 1997 - Премия Бекмана молодому исследователю
- 1997 - Премия Берроуза-Велкома новому исследователю
- 1995 - Премия Сирла
- 1990 - Премия Люсиль П. Марки Благотворительного фонда
Ссылки
[ редактировать ]- ^ Деше, Р.Дж., Фиш, Л.Е. и Ягендорф, AT (1984). Проницаемость оболочек хлоропластов для Mg2+. Влияние на синтез белка. Физиол растений. 74, 956-961
- ^ Стирлинг, С.Дж., Ротблатт, Дж., Хособучи, М., Деше, Р., и Шекман, Р. (1992). Мутанты транслокации белков, дефектные во вставке интегральных мембранных белков в эндоплазматический ретикулум. Мол. Биол. Ячейка 3, 129-142
- ^ Деше, Р.Дж., Сандерс, С., Фельдхайм, Д., и Шекман, Р. (1991). Сборка дрожжевых белков Sec, участвующих в транслокации в эндоплазматический ретикулум, в мембраносвязанный мультисубъединичный комплекс. Природа 349, 806-808
- ^ Деше, Р.Дж., Кох, Б.Д., Вернер-Уошберн, М., Крейг, Э.А., и Шекман, Р. (1988). Подсемейство стрессовых белков облегчает транслокацию секреторных и митохондриальных полипептидов-предшественников. Природа 332, 800-805
- ^ Деше, Р.Дж., Чау, В. и Киршнер, М.В. (1995). Убиквитинирование циклина G1 Cln2p по Cdc34p-зависимому пути. ЭМБО Дж. 14, 303-312
- ^ Фельдман, Р.М.Р., Коррелл, К.К., Каплан, К.Б., и Деше, Р.Дж. (1997). Комплекс Cdc4, Skp1 и Cdc53/куллин катализирует убиквитинирование фосфорилированного ингибитора CDK Sic1. Ячейка 91, 221-230
- ^ Петроски, доктор медицинских наук и Деше, Р.Дж. (2005). Функция и регуляция убиквитинлигазы куллинового кольца. Нат. Преподобный о. Мол. Клетка. Биол. 6, 9-2
- ^ Деше, Р.Дж. и Жоазейро, CAP (2009). Убиквитинлигазы E3 домена RING. Анну. Преподобный о. Биохим. 78, 399–4
- ^ Верма Р., Аннан Р., Хаддлстон М., Карр С., Рейнард Г. и Деше Р.Дж. (1997). Фосфорилирование Sic1p с помощью G1-циклина/Cdk необходимо для его деградации и перехода в S-фазу. Наука 278, 455-460
- ^ Сеол, Дж. Х., Фельдман, Р.М.Р., Захария, В., Шевченко, А., Коррелл, К.С., Ляпина, С., Чи, Ю., Галова, М., Клейпул, Дж., Сэндмейер, С., Нэсмит, К., Шевченко А. и Деше Р.Дж. (1999). Cdc53/кулин и необходимая субъединица Hrt1 RING-H2 SCF определяют модуль убиквитинлигазы, который активирует фермент E2 Cdc34. Генс Дев. 13, 1614–1626 гг.
- ^ Петроски, доктор медицинских наук и Деше, Р.Дж. (2005). Механизм синтеза 48-связанной убиквитиновой цепи лизина с помощью комплекса куллин-RING убиквитин-лигаза SCF-Cdc34. Ячейка 123, 1107-1120
- ^ Пирс, Н., Кляйгер, Г., Шан, С., и Деше, Р.Дж. (2009). Обнаружение последовательного убиквитинирования в миллисекундном масштабе времени. Природа 462, 615–619
- ^ Кляйгер, Г., Саха, А., Льюис, С., Кульман, Б., и Деше, Р.Дж. (2009). Быстрая сборка и разборка E2-E3 обеспечивает процессивное убиквитилирование субстратов убиквитинлигазы куллинового кольца. Ячейка 139, 957–968
- ^ Коуп, Г.А., Су, Г.С., Аравинд, Л., Шварц, С.Е., Зипурски, С.Л., Кунин, Э.В. и Деше, Р.Дж. (2002). Роль предсказанного металлопротеазного мотива Jab1/Csn5 в отщеплении NEDD8 от CUL1. Наука 298, 608–611
- ^ Верма, Р., Аравинд Л., Оания, Р., Макдональд, У.Х., Йейтс, JR III, Кунин, Э.В. и Деше, Р.Дж. (2002). Роль металлопротеазы Rpn11 в деубиквитинировании и деградации 26S протеасомой. Наука 298, 611–615
- ^ Ляпина С., Коуп Г., Шевченко А., Серино Г., Цуге Т., Чжоу К., Вольф Д.А., Вэй Н., Шевченко А. и Деше Р.Дж. ( 2001). Стимулирование расщепления конъюгата NEDD-CUL1 сигналсомой COP9. Наука 18, 1382–1385 гг.
- ^ Пирс, Н.В., Ли, Дж.Э., Лю, X., Свередоски, М.Дж., Грэм, Р.Л., Ларимор, Э.А., Рим, М., Чжэн, Н., Клерман, Б.Е., Хесс, С., Шан, С.О. и Деше, Р.Дж. (2013). Cand1 способствует сборке новых комплексов SCF посредством динамического обмена белками F-бокса. Ячейка 153, 206-215
- ^ Верма Р., Чен С., Фельдман Р., Шильц Д., Йейтс Дж. и Деше Р.Дж. (2000). Протеасомная протеомика: идентификация нуклеотид-чувствительных белков, взаимодействующих с протеасомами, с помощью масс-спектрометрического анализа аффинно-очищенных протеасом. Мол. Биол. Ячейка 11, 3425-39
- ^ Верма, Р., Аравинд Л., Оания, Р., Макдональд, У.Х., Йейтс, JR III, Кунин, Э.В. и Деше, Р.Дж. (2002). Роль металлопротеазы Rpn11 в деубиквитинировании и деградации 26S протеасомой. Наука 298, 611–615
- ^ Александру, Г., Грауманн, Дж., Смит, Г.Т., Колава, Нью-Джерси, Фанг, Р., и Деше, Р.Дж. (2008). UBXD7 связывает несколько убиквитинлигаз и участвует p97 в обороте HIF1a. Ячейка 134, 804–816
- ^ Верма, Р., Оания, Р., Фанг, Р., Смит, Г.Т., и Деше, Р.Дж. (2011). Cdc48/p97 опосредует УФ-зависимый оборот РНК Pol II. Мол. Ячейка 41, 82-92
- ^ Верма, Р., Оания, Р.С., Колава, Нью-Джерси, и Деше, Р.Дж. (2013). Cdc48/p97 способствует деградации аберрантных возникающих полипептидов, связанных с рибосомой. Элайф 2, e00308
- ^ Сакамото, К.М., Ким, К.Б., Кумагай, А., Меркурио, Ф., Крюс, CC и Дешай, Р.Дж. (2001). Протаки: химерные молекулы, которые направляют белки в бокс-комплекс Skp1-Cullin-F для убиквитинирования и деградации. Учеб. Натл. акад. наук. США 98, 8554-9
- ^ Верма Р., Питерс Н.Р., Тохтроп Г.П., Сакамото К.М., Д'Онофрио М., Варадан Р., Фушман Д., Деше Р.Дж. и Кинг Р.В. (2004). Убистатины ингибируют протеасомно-зависимую деградацию, связывая цепь убиквитина. Наука 306, 117-120
- ^ Ли, Дж; Якуши, Т; Парлати, Ф; Маккиннон, Алабама; Перес, К; Может; Картер, КП; Колайко, С; Магнусон, Дж; Браун, Б; Нгуен, К; Василе, С; Суяма, Э; Смит, Л.Х.; Сергиенко Е; Пинкертон, AB; Чанг, TDY; Палмер, А.Е.; Проходите, я; Гесс, С; Коэн, С.М.; Деше, Р.Дж. (2017). «Капзимин является мощным и специфическим ингибитором протеасомной изопептидазы Rpn11» . Химическая биология природы . 13 (5): 486–493. дои : 10.1038/nchembio.2326 . ПМК 5570473 . ПМИД 28244987 .
- ^ Чоу, Т.Ф., Браун, С.Дж., Минонд, Д., Нордин, Б.Е., Ли, К., Джонс, А.С., Чейз, П., Порубски, П.Р., Штольц, Б.М., Шенен, Ф.Дж., Патричелли, член парламента, Ходдер, P., Rosen, H. и Deshaies, RJ (2011)Обратимый ингибитор p97, DBeQ, нарушает оба убиквитин-зависимый и аутофагический пути клиренса белков. Учеб. Натл. акад. наук. США 108, 4834-4839
- ^ Чоу, Т.Ф., Ли, К., Франковски, К.Дж., Шенен, Ф.Дж., и Деше, Р.Дж. (2013). Исследование взаимосвязи структура-активность показало, что ML240 и ML241 являются мощными и селективными ингибиторами АТФазы p97. хим. Мед. хим. 8, 297-312
- ^ Андерсон, DJ, Ле Муань, Р., Джакович, С., Кумар, Б., Райс, Дж., Вонг, С., Ван, Дж., Яо, Б., Валле, Э., Кисс фон Соли, С., Мадриага А., Сориано Ф., Менон М.К., Ву, З.Ю., Кампманн М., Чен Ю., Вайсман Дж.С., Афтаб Б.Т., Джейкс Ф.М., Шоувер Л., Чжоу Х.Дж., Вустроу Д. и Рольф М. (2015). Нацеливание на AAA-АТФазу p97 как подход к лечению рака посредством нарушения белкового гомеостаза. Раковая клетка 28, 653-665
- ^ Шу, В., Сеол, Дж. Х., Шевченко, А., Баскервиль, К., Моазед, Д., Чен, ZWS, Джанг, Дж., Шевченко, А., Шарбонно, Х. и Деше, Р. Дж. (1999). ). Выход из митоза запускается Tem1-зависимым высвобождением протеинфосфатазы Cdc14 из ядрышкового RENT-комплекса. Ячейка 97, 233-244
- ^ Аззам, Р., Чен, С.Л., Шу, В., Мах, А.С., Александру, Г., Нэсмит, К., Аннан, Р.С., Карр, С.А. и Деше, Р.Дж. (2004). Фосфорилирование циклином B-Cdk лежит в основе выхода из митоза. Наука 305, 516-519
Внешние ссылки
[ редактировать ]- Официальный сайт Кипролиса. [1]
- Клив Бионауки. [2]
- Лаборатория исследования протеома, Калифорнийский технологический институт. [3]
- Убиквитиновая протеомная система . Серия лекций Раймона Деше, iBiology (видео). [4]
| Международный | |
|---|---|
| Национальный | |
| академики | |
| Другой | |
